综述：胰腺导管腺癌肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞异质性、免疫抑制机制及靶向治疗策略

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy 52.7 发布时间：2026-05-06 阅读：0

胰腺导管腺癌（PDAC）的特征在于致密的基质和高度的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），这对其治疗构成了重大障碍。研究人员探讨了TME内各种成分的异质性及其相互作用，重点关注癌症相关成纤维细胞（CAFs）的不同亚群，包括增殖性CAFs（pCAFs）、肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）、衰老性CAFs（sCAFs）、代谢性CAFs（meCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs）。这些亚群通过分泌多种因子，如胰岛素样生长因子1（IGF-1）、溶血磷脂酰胆碱（LPCs）和生长停滞特异性蛋白6（GAS6），在促进肿瘤生长、代谢重编程、细胞外基质（ECM）重塑和免疫调节中发挥不同作用。此外，髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、树突状细胞（DCs）、淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能失调也在PDAC的免疫逃逸中起着关键作用。研究人员还讨论了针对这些细胞和信号通路的新兴治疗策略，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性T细胞疗法、mRNA疫苗、嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞疗法以及各种靶向疗法，旨在克服TME诱导的耐药性并提高治疗效果。尽管面临挑战，但针对TME的联合治疗方法为改善PDAC患者的预后提供了有希望的途径。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性

PDAC中的CAFs表现出显著的异质性，包含至少七种主要亚型，各自通过独特的分子机制和信号通路塑造肿瘤微环境。

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增殖性CAFs（pCAFs）：pCAFs是PDAC间质纤维化的重要贡献者，其增殖能力强于正常成纤维细胞。它们响应肿瘤细胞分泌的转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），激活TGF-β/SMAD、PI3K/Akt、MAPK（ERK1/2, JNK, p38）和STAT3信号通路，促进促肿瘤微环境的形成。TGF-β是驱动CAF活化和扩增的核心因子，通过经典的SMAD依赖性信号和非经典通路（如MAPK和PI3K/AKT/mTOR）诱导α-SMA、胶原和纤连蛋白等成纤维细胞活化基因的表达。
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肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）：myCAFs以高表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）为特征，通过TGF-β依赖性的经典和非经典信号通路活化。它们分泌胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖等细胞外基质（ECM）成分，形成PDAC特征性的纤维化间质（促结缔组织增生性特征），这种物理屏障阻碍药物递送和免疫细胞浸润。此外，myCAFs通过分泌生长因子、细胞因子和蛋白酶（如MMPs）促进癌细胞侵袭、迁移和转移，并通过旁分泌和邻分泌信号诱导上皮间质转化（EMT）。
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炎症性CAFs（iCAFs）：iCAFs通过分泌多种炎症介质（如IL-6, TNF-α, CXCL12, CCL8, CXCL2）区分，响应肿瘤细胞和微环境的信号。这些趋化因子作为单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的趋化吸引物，加剧微环境的炎症反应，促进调节性T细胞（Tregs）的产生，从而导致T细胞和NK细胞功能耗竭，实现免疫逃逸。
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衰老性CAFs（sCAFs）：sCAFs处于永久性生长停滞状态，由p53/p21和p16^INK4a/pRB通路介导。尽管细胞周期停滞，它们仍通过衰老相关分泌表型（SASP）分泌生长因子、趋化因子、炎性细胞因子和蛋白酶，促进肿瘤细胞增殖、血管生成、ECM降解以及通过创造促生存微环境影响治疗反应。
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代谢性CAFs（meCAFs）：meCAFs表现出独特的代谢特征，包括增强的有氧糖酵解（Warburg效应）和乳酸产生。它们通过代谢共生为PDAC细胞提供能量和生物合成前体，并受TGF-β、Hedgehog、Notch、Wnt（β-catenin）、Hippo、NF-κB、JAK/STAT和MAPK等信号网络的调控。
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抗原呈递CAFs（apCAFs）：apCAFs是一类具有免疫调节功能的基质群体，能够摄取、加工并通过MHC I类和II类分子向T细胞呈递抗原。它们通过与CD4⁺T细胞的相互作用，既能激活细胞毒性T细胞，也能驱动调节性T细胞（Tregs）的分化，在抗PDAC免疫反应中具有双重和情境依赖性作用。

髓源性抑制细胞（MDSCs）与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

这两种免疫细胞群体是构建PDAC免疫抑制微环境的关键效应细胞。

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MDSCs：包括多形核MDSCs（PMN-MDSCs）和单核MDSCs（M-MDSCs），通过产生一氧化氮（NO）、精氨酸酶1（ARG1）、活性氧（ROS）消耗半胱氨酸和精氨酸，导致T细胞功能障碍。MDSCs还诱导Tregs、TAMs和B调节细胞（Bregs）的产生。血管内皮生长因子（VEGF）的分泌进一步促进血管生成和免疫抑制。CAFs（尤其是iCAFs）通过分泌CCL2、CXCL5和CXCL12等趋化因子招募MDSCs，并通过IL-6和TGF-β1等因子促进其分化。
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TAMs：PDAC中的TAMs主要为M2型，具有促肿瘤特性。它们通过表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、精氨酸酶-1和PD-L1/PD-1等免疫检查点分子，耗尽T细胞增殖所需的氨基酸并抑制其细胞毒性。特定亚群如IL-1β⁺TAMs能促进PDAC进展，并与缺氧区域共定位。TAMs还通过外泌体转移microRNAs（如miR-142-5p, miR-202-5p）增强肿瘤细胞的迁移和侵袭，或通过IL-8/STAT3/GLUT3信号轴促进糖酵解。TAMs与MDSCs及CAFs之间存在复杂的双向串扰，共同维持免疫抑制表型。

树突状细胞（DCs）、淋巴细胞与自然杀伤（NK）细胞

适应性免疫和固有免疫效应细胞在PDAC中普遍处于功能失调状态。

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DCs：致密的PDAC间质阻碍了DCs的浸润和功能。免疫抑制因子如TGF-β和VEGF抑制DCs的成熟、抗原呈递能力及共刺激分子（如CD80/CD86）的表达，导致T细胞启动失败。
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淋巴细胞：CD8⁺T细胞虽能识别肿瘤抗原，但受TGF-β、IL-10、IDO以及PD-1/CTLA-4介导的免疫检查点抑制而耗竭。CD4⁺T细胞亚群功能失衡，Th1细胞支持抗肿瘤免疫，而Th2细胞和Tregs则促进免疫耐受和纤维化。Tregs高表达FOXP3、CD39、TIGIT和ICOS，通过分泌抑制性细胞因子和利用代谢酶（如IDO）消耗色氨酸，建立免疫抑制生态位。
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NK细胞：NK细胞的功能被CAFs分泌的可溶性因子（如TGF-β, IL-10）和MDSCs通过TGFβ、腺苷和IDO所抑制。CAFs中的粘着斑激酶（FAK）信号通路与NK细胞活性呈负相关。此外，CD155的高表达通过抑制CD226⁺和CD96⁺NK细胞促进免疫逃逸。

免疫检查点分子（ICMs）与TCR关联

免疫检查点在维持PDAC免疫逃逸中起核心作用。程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是主要的抑制性通路，前者通过SHP2磷酸酶削弱TCR信号，后者通过竞争性结合B7配体阻断共刺激信号。淋巴细胞活化基因3（LAG-3）通过与MHC II类分子结合抑制T细胞功能，尤其在Tregs中增强免疫抑制。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）与半乳糖凝集素-9（Galectin-9）等配体结合，导致CD4⁺T细胞丢失和IFN-γ分泌减少。B7-H3（CD276）在NK细胞和T细胞上表现出抑制性功能。外周血T细胞受体（TCR）谱的分析显示，多样性更高的TCR库与免疫检查点抑制剂（ICI）的良好反应相关，可作为预测生物标志物。

PDAC中的免疫治疗

由于PDAC具有免疫学上的“冷”表型，单一疗法效果有限，因此联合策略是研究重点。

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联合治疗：将ICIs与化疗（如吉西他滨、FOLFIRINOX）、放疗或消融疗法结合，可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），打破免疫耐受。例如，CXCR1/2双重抑制剂Ladarixin联合抗PD-1治疗可将免疫抑制微环境转化为免疫许可状态。
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新型疗法：包括溶瘤病毒（如VG161）、双功能融合蛋白（如SHR-1701靶向PD-L1和TGF-β）、维生素D受体（VDR）激动剂以及过继性细胞疗法。个性化mRNA新抗原疫苗（如autogene cevumeran）联合PD-L1抗体（阿替利珠单抗）已显示出诱导长效CD8⁺T细胞记忆反应的潜力。NK细胞疗法，包括CAR-NK细胞和三特异性NK细胞衔接器，旨在通过增强NK细胞的特异性和活性来克服TME的抑制。
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临床试验挑战：多项临床试验（如PROSPER, SAFFRON-104）表明，单纯添加免疫调节剂往往因TME的复杂性而未能显著延长生存期，强调了针对特定分子亚型进行精准组合治疗的必要性。

遗传与表观遗传改变驱动PDAC

PDAC的发生发展由核心遗传事件和表观遗传重编程驱动。

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染色体不稳定性（CIN）与亚型：CIN导致的拷贝数改变（CNAs）是PDAC转移和进展的主要驱动力，通过STING依赖机制触发胞质DNA感应。PDAC主要分为经典型（Classical）和基底样型（Basal-like），前者依赖KRAS信号且对化疗相对敏感，后者表现出EMT、MYC激活和较差的预后。
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致癌信号通路：KRAS突变（尤其是G12D）是主要驱动因素，锁定RAS于GTP结合状态，持续激活RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路。针对KRAS G12C的抑制剂（如Sotorasib, Adagrasib）已取得进展，而针对G12D的抑制剂（如MRTX1133）正在临床试验中。CDKN2A缺失协同KRAS刺激，而SMAD4和TP53突变分别促进基因组不稳定和侵袭行为。
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DNA损伤修复（DDR）缺陷：BRCA1/2、PALB2和ATM等同源重组（HR）修复基因的胚系突变导致HR缺陷（HRD），使肿瘤细胞对铂类化疗和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi，如奥拉帕尼）敏感，产生“合成致死”效应。然而，PARPi在缺乏HR缺陷的PDAC中疗效有限，且易产生耐药。
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表观遗传靶点：染色质重塑复合物SWI/SNF（如ARID1A, SMARCB1缺失）和组蛋白修饰酶（如EZH2, KDM6A, p300/CBP）的异常通过改变染色质状态和超级增强子活性驱动PDAC亚型可塑性和干细胞特性。DNA甲基化和非编码RNA（lncRNAs如HOTAIR, MALAT1; miRNAs如miR-21, miR-34a）也参与调控肿瘤进展和治疗抵抗。

用于早期检测和预后的新兴生物标志物

非侵入性生物标志物的开发对于PDAC的早期诊断和预后评估至关重要。

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RNA干扰与治疗：小干扰RNA（siRNA）和microRNAs（miRNAs）通过沉默致癌基因（如KRAS(G12D), HIF-1α, DNAH17-AS1）或恢复抑癌基因功能来调节肿瘤行为。循环miRNA面板（如miR-21, miR-210, miR-181c结合CA19-9）可显著提高诊断准确性。
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蛋白质标志物：GATA6的高表达与更好的总体生存率和对FOLFIRINOX化疗的反应相关，并能抑制EMT和增强MHC-I表达。相反，L1细胞粘附分子（L1CAM）的高表达与神经周围侵袭、转移、药物抵抗和不良预后相关，它通过激活MAPK、STAT3和NF-κB信号通路发挥作用。

可靶向信号通路与致癌驱动因子

针对跨膜受体和细胞内信号节点的干预是药物治疗的核心。

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受体酪氨酸激酶（RTKs）：表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（如厄洛替尼）联合吉西他滨仅带来有限的生存获益。胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的靶向尝试（如MK0646, 贝伐珠单抗, Ramucizumab）在PDAC单药治疗中效果不彰，但在联合治疗方案中显示出一定潜力。
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RAS信号：直接靶向KRAS的策略正从“不可成药”转变为临床现实。除KRAS G12C抑制剂外，针对下游MEK（如Trametinib）、ERK以及上游SHP2和SOS1的抑制剂正在探索中，常采用联合用药以阻断代偿性信号反馈。
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PARP与HDAC：PARP抑制剂利用DDR缺陷实现合成致死。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi，如CG200745, Vorinostat）通过松弛染色质、下调药物外排泵（MRPs）和诱导凋亡来克服化疗耐药。HDACi与PARPi、DNA烷化剂或G-四链体稳定剂的联合使用在临床前模型中显示出协同效应。

治疗抵抗的挑战与机制

PDAC的强耐药性源于多方面的适应机制。

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分子改变：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A的原发突变重塑信号网络。MUC1/MUC4通过上调ABC转运蛋白阻碍药物摄取，并激活HER2/ERK和NF-κB信号。Hedgehog通路驱动的间质增生限制了血管灌注。
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TME驱动抵抗：癌症相关成纤维细胞（CAFs）和胰腺星状细胞（PSCs）分泌的ECM成分形成物理屏障，导致缺氧和高压。缺氧通过HIF-1α稳定促进自噬和代谢适应。CAFs来源的外泌体通过mTOR、NF-κB和IL-1β-IRAK4通路传递耐药信号。
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代谢重塑：癌细胞利用瓦伯格效应、谷氨酰胺分解、脂肪酸氧化以及巨胞饮作用来满足营养需求。MUC1/HIF-1α信号轴通过多胺代谢重编程促进耐药。肿瘤干细胞（CSCs）表现出代谢可塑性，依赖AMPK和PI3K/AKT/mTOR信号维持干性和存活。

当前与新兴的靶向治疗

治疗策略正向精准医疗迈进。

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当前疗法：手术切除仍是唯一的根治手段，但复发率高。辅助化疗中，改良FOLFIRINOX方案在体力状况良好的患者中显示出优于吉西他滨的生存获益。
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突变导向疗法：针对特定分子亚型的靶向药物正在改变治疗格局。例如，针对NTRK融合（Larotrectinib）、MSI-H/dMMR（Pembrolizumab）、HER2过表达（德曲妥珠单抗）以及KRAS G12C（Sotorasib）的药物已获批或在试验中。针对KRAS G12D的直接抑制剂（MRTX1133）和泛RAS抑制剂（RMC-6236）代表了重大突破。
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新兴疗法：包括CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法，通过重塑TME和增强抗原呈递来克服基质屏障；PKMYT1抑制剂（RP-6306）诱导有丝分裂灾难和PANoptosis（细胞凋亡、坏死性凋亡和焦亡的组合）；以及利用脂质纳米系统重编程TAMs表型。针对痛觉神经元（CGRP-NGF信号）以减少NK细胞抑制的新策略也正在兴起。

结论与展望

综上所述，PDAC是一种由复杂TME、基质异质性、免疫抑制和代谢重塑驱动的难治性恶性肿瘤。CAFs的多样性和MDSCs/TAMs的免疫抑制功能是治疗失败的主要原因。尽管ICIs单药疗效不佳，但将化疗、放疗与免疫调节剂、靶向药物和细胞疗法相结合的联合策略，特别是那些旨在解除CAF介导的物理屏障和MDSC/Treg介导的免疫抑制的策略，为患者带来了希望。随着对KRAS等“不可成药”靶点的突破，DDR和表观遗传修饰酶的靶向治疗，以及基于生物标志物（如TCR库、GATA6、L1CAM）的患者分层，将为PDAC的精准治疗开辟新的道路。未来的研究应致力于解析TME的动态演变，开发能够同时攻击肿瘤细胞和基质生态位的协同疗法，最终改善这一致命疾病的临床结局。

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