神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，临床表现高度异质，高危患者整体预后极差。
近年来，随着对肿瘤分子发病机制、肿瘤免疫微环境认知的不断深入，神经母细胞瘤的治疗范式正从传统多模式综合治疗，加速向精准靶向+免疫治疗新格局跃迁。尤其在化疗耐药、疾病复发的高危患儿中，免疫治疗已成为突破生存瓶颈、实现临床转机的核心抓手。
根源：状态可塑性——肿瘤细胞的“易容术”与“休眠术”
神经母细胞瘤起源于交感神经系统神经嵴前体，属于胚胎源性肿瘤，97%发生于儿童，年发病率约（0.3～5.5）/10万，占儿童恶性肿瘤的8%–10%。临床异质性极强，既可发生自发消退，也可呈高度侵袭、快速进展；病例以散发为主，家族遗传性仅占1%–2%。发病年龄与预后高度相关：5岁以下为高发人群，且发病年龄越小，远期预后往往更优[1]。
NB发病核心机制为交感肾上腺谱系分化阻滞：神经嵴前体细胞无法正常成熟分化为功能性神经细胞。其本质是转录程序紊乱、核心调控环路（CRC）与超级增强子（SE，驱动肿瘤核心基因异常高表达）重塑，使肿瘤细胞在肾上腺能（ADR）、间充质（MES）两种状态间可逆切换。
在高危及复发病灶中，MES表型与慢周期静止（Persister，PERS）亚群，通过多重通路协同催生治疗耐药：包括ARID1A缺失、PRRX1/NOTCH3激活等表观遗传重编程；氧化磷酸化、脂肪酸氧化依赖增强、内源性维甲酸合成上调等代谢重塑；以及 SPP1⁺巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞大量浸润、NECTIN2-TIGIT免疫抑制轴上调，共同构建免疫逃逸微环境。
图1 神经母细胞瘤的发育起源与状态可塑性
图片来源：文献研究[1]
基因组层面，高危NB核心驱动突变包括：MYCN扩增（占20%~30%患者）[2]、端粒维持机制广泛激活（覆盖95%以上高危患者，其中TERT激活70%~75%、ALT通路激活25%~30%）[3]、1p/11q染色体缺失、17q获得，以及ALK激活突变（家族性NB主因，散发病例约7%~8%）[4]等。
困境：半数患儿面临复发与耐药
神经母细胞瘤的治疗策略根据危险度分层制定：低危患儿以手术切除为主，部分需要辅以化疗；中危患儿，往往需要手术并辅以化疗，部分需要接受放疗及维A酸治疗；高危患儿则需要化疗、手术、放疗、自体造血干细胞移植、免疫治疗等多学科综合治疗。
然而，尽管拥有多模式治疗手段，NB进展快、侵袭性强的特点仍未根本改变。超过半数的患者在五年内仍会复发，且复发性肿瘤常表现出更强的化疗耐药性，且大多数高危患者在诊断时已出现转移（常见于骨髓、骨或淋巴结），导致长期结局仍然较差，高危NB的五年生存率约40%–50%。
这一现状深度揭示了当前治疗的核心未满足需求：高危/复发/难治患者的生存获益已达瓶颈，亟需更高效的靶向治疗（如针对其他驱动基因的药物）、克服免疫耐药的下一代免疫疗法（如新型GD2靶向方案或CAR-T优化），以及针对状态可塑性（ADR/MES转换）导致的耐药的联合策略等。
表1 高危神经母细胞瘤治疗方案
资料来源：《儿童神经母细胞瘤诊疗指南(2026年版)》
破局：GD2免疫疗法改写NB治疗格局
目前，NB的靶向治疗手段仍然有限。免疫治疗实现了迄今为止最显著的突破，尤其是抗GD2单克隆抗体。从药物迭代看，GD2单抗经历了从鼠源（3F8）到嵌合（达妥昔单抗及其优化产品达妥昔单抗β）再到人源化（那西妥单抗）的演进，安全性与耐受性逐步提升，临床应用场景也不断拓展。
关键的COG ANBL0032试验表明，在自体移植后，达妥昔单抗联合GM-CSF、IL-2和维甲酸治疗，显著改善了患者预后，两年无事件生存率从46%提高到66%，总生存率从75%提高到86%。后续的长期随访和荟萃分析证实了其持续的获益，2至5年生存率提高了约10至25个百分点，使抗GD2疗法成为巩固治疗后的标准方案[1]。
在一线维持治疗领域，达妥昔单抗β的II期临床试验结果显示，达妥昔单抗β联合异维甲酸治疗高危NB患者，3年无事件生存率达56%（95% CI: 49-63%），治疗完成率为87%[5]。
表2 达妥昔单抗β（Dinutuximab Beta）III期临床试验结果
数据来源：公开数据整理
此外，那西妥单抗联合GM-CSF在两项II期试验中治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤患儿均显示出疗效，支持了那西妥单抗获得FDA加速批准。其中多中心Study 201的ORR达50%[6]。
表3 那西妥单抗（Naxitamab）两项II期临床试验结果
数据来源：文献研究，公开资料，药智咨询整理
在研：下一代疗法的核心方向与临床进展
当前神经母细胞瘤全球临床在研管线呈现靶点多元化与与技术类型升级两大趋势。
从靶点布局看，GD2仍为核心锚点，围绕其衍生的迭代策略包括：双特异性抗体（恩依妥单抗，靶向CD3×GD2）、第二代CAR-T（GD2-CART01、AUTO-6-NG）、疫苗（GD2-GD3 Vaccine）以及新型单抗（多尼妥拜单抗），旨在克服现有GD2单抗的耐药问题并提升疗效。
与此同时，新兴靶点逐步进入临床验证阶段，如B7-H3（CD276）、GPC2、PHOX2B等，其中CD276 CAR-T已有多个在研项目（上海雅科、博生吉、深圳大学总医院），反映出该靶点在NB中的转化潜力。
此外，差异化机制如MDM2抑制剂（Alrizomadlin）、PPAR激动剂（伊布他泽）、SSTR靶向核素（90Y-Edotreotide）等也在II期阶段探索联合应用可能。
表4 神经母细胞瘤全球临床在研管线
数据来源：药智数据，药智咨询整理
MDM2抑制剂层面，Alrizomadlin于近期披露了一项中国多中心注册临床试验（NCT05701306；APG115XC103）的临床数据，该试验评估了Alrizomadlin联合或不联合Lisaftoclax在以下患儿中的疗效：既往接受过多线治疗的复发/转移性神经母细胞瘤（NB）、横纹肌肉瘤（RMS）、尤文肉瘤（EWS）或其他实体瘤患者。结果显示，Alrizomadlin联合Lisaftoclax在经多线治疗的复发/难治性横纹肌肉瘤（R/R RMS）、神经母细胞瘤（NB）和尤文肉瘤（EWS）中显示出可控的安全性特征及初步抗肿瘤活性，10例患者可评估疗效，1例神经母细胞瘤达到部分缓解（PR）。ORR（CR+PR）为30%，DCR率为80%。
PPAR激动剂层面，伊布他泽（Ibrilatazar）治疗神经母细胞瘤方面，其临床前活性强、可与抗GD2协同，目前正处于I/II期正在招募，预计初步数据将于近两年披露。
GD2/IL2融合蛋白层面，Lorukafusp Alfa是目前少有拥有关键临床数据的管线，其在一线针对神经母细胞瘤的II期临床实验中（NCT01334515），大块病灶（Stratum 1）的ORR=0%，仅MIBG/骨髓受累者（Stratum 2）ORR≈16%，CR持久，2年OS≈64%，安全性可管理，整体疗法一定程度上更适合微小残留与巩固治疗。
CAR-T方面，目前采用第三代基因编辑的自体CAR-T细胞疗法GD2-CARTO是最有希望颠覆神经母细胞瘤治疗格局的产品，其包含两个共刺激结构域：CD28和4-1BB，可大幅提高其效能和效力。另外，产品还添加了编码自杀基因的序列，也就是添加了安全开关，以提高该方法的安全性。其I/IIa关键数据显示，32例复发/难治高危型神经母细胞瘤患者中，整体ORR=66%；6月CR=40%；CAR-T持续存在≥12月占64%；3年OS≈60%、EFS≈36%（历史OS通常低于20%）。
未来：联合策略与新兴靶点指向精准疗法
突破高危NB治疗瓶颈的核心逻辑，围绕MES状态转换、表观遗传重编程、免疫抑制微环境等耐药轴心，设计针对性的联合方案，并通过生物标志物实现精准人群分层。
第一，GD2联合策略升级是可及的突破路径。GD2单抗已确立为标准治疗，但耐药问题普遍存在。联合EZH2抑制剂（已获批于其他实体瘤）逆转表观耐药、联合化疗/放疗增强免疫原性、联合PD-1/TIGIT抑制剂重塑微环境，均处于向早期临床转化的关键阶段。其中，EZH2抑制剂+GD2单抗的协同效应已有机制验证，临床推进条件最为成熟。
第二，下一代GD2靶向疗法的临床数据读出是NB领域中期发展催化剂。双特异性抗体（恩依妥单抗，Nivatrotamab，GD2×CD3）尚处II期探索阶段；二代CAR-T（GD2-CART01、AUTO-6-NG）已进入I/II期临床。其中，GD2-CART01在2025年Nature Medicine发表的I/II期最终结果显示：35例高危复发/难治NB患者，总体ORR达66%，5年总生存率为42.67%，低肿瘤负荷亚组5年OS达68%，且64%的患者CAR-T细胞持续存留≥12个月。这些数据表明，下一代GD2靶向疗法已在耐药患者中初步验证了更优的疗效与持久应答潜力。
第三，新兴靶点需以生物标志物引导精准定位。ALK抑制剂（劳拉替尼）在ALK驱动型NB中已显示潜力，但ALK突变仅占散发病例的7-8%，需依赖基因检测锁定人群；B7-H3（CD276）、GPC2、PHOX2B等CAR-T疗法尚处早期临床，其转化价值取决于能否在GD2耐药或低表达亚群中验证出明确获益，盲目广谱开发失败风险较高。
小 结
当前，神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，高危患者预后极差，超半数患儿在五年内复发并产生化疗耐药。其根源在于肿瘤细胞的状态可塑性、表观遗传重编程及免疫抑制微环境的协同作用。目前，以GD2单抗为核心的免疫治疗已成为高危NB维持治疗的基石，但耐药问题普遍存在，传统治疗手段已逼近生存获益的瓶颈。
在技术层面，NB治疗正从单克隆抗体向双抗、CAR-T、基因编辑、融合蛋白、核素治疗等多元化技术平台演进。其中，二代CAR-T（如GD2-CART01）采用第三代基因编辑技术，包含CD28和4-1BB双共刺激结构域及自杀基因安全开关，ORR达66%；双抗（如恩依妥单抗，GD2×CD3）通过招募T细胞增强杀伤；GD2-IL2融合蛋白（Lorukafusp Alfa）在微小残留病中显示出巩固治疗价值；SSTR靶向核素（90Y-Edotreotide）则为骨转移患者提供了差异化选择。
在靶点与联合策略层面，GD2仍是核心的锚点，其联合EZH2抑制剂逆转表观耐药、联合PD-1/TIGIT抑制剂重塑微环境等策略具备较高临床可行性。与此同时，新兴靶点如B7-H3（CD276）、GPC2、PHOX2B等尚处早期阶段，需依赖生物标志物精准锁定获益人群。
总体而言，NB的治疗突破将不再依赖单一靶点或技术，而是建立在“分子分型—免疫状态—耐药机制”基础上的精准联合治疗策略，推动下一代免疫靶向疗法与多元化技术平台的协同发展，最终实现高危患儿长期生存乃至治愈的目标。
参考文献：
1.He GQ, He SJ, Jing XY, et al. Dissecting neuroblastoma heterogeneity through single-cell multi-omics: insights into development, immunity, and therapeutic resistance. Oncogene. 2026;45(2):123-139. doi:10.1038/s41388-025-03635-2.
2.Winnicka D, Skowera P, Stelmach M, Styka B and Lejman M (2024) Application of the FISH method and high-density SNP arrays to assess genetic changes in neuroblastoma—research by one institute. Acta Biochim. Pol 71:12821. doi: 10.3389/abp.2024.12821.
3.Djos A, Thombare K, Vaid R, et al. Telomere Maintenance Mechanisms in a Cohort of High-Risk Neuroblastoma Tumors and Its Relation to Genomic Variants in the TERT and ATRX Genes. Cancers (Basel). 2023;15(24):5732. Published 2023 Dec 7. doi:10.3390/cancers15245732.
4.Greengard EG, Perrino MR, Park JR. ALK-Related Neuroblastic Tumor Susceptibility. 2010 Jan 5 [Updated 2024 May 23]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026.
5.Ladenstein R, Pötschger U, Valteau-Couanet D, et al. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(12):1617-1629. doi:10.1016/S1470-2045(18)30578-3.
6.Mora J, Chan GCF, Morgenstern DA, et al. The anti-GD2 monoclonal antibody naxitamab plus GM-CSF for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma: a phase 2 clinical trial. Nat Commun. 2025;16(1):1636. Published 2025 Feb 14. doi:10.1038/s41467-025-56619-x.
