引言：小核酸递送革命与POC的崛起
自1998年FDA批准了全球首款核酸药物Vitravene以来，小核酸药物至今已发展超20年，无论非临床、还是临床研究均已取得显著进展。
近几年来，随着化学修饰技术迭代、递送体系不断革新，小核酸药物的成药性短板持续改善，小核酸药物已逐步从小众创新赛道成长为生物医药领域的核心风口，多款重磅产品陆续获批上市，印证其巨大的临床价值。
但与此同时，包括ASO、siRNA、miRNA、适配体等在内的小核酸药物，虽拥有靶点明确、研发周期短、可靶向传统“不可成药”靶点等显著优势，却在其固有特性影响下，临床应用长期面临三大核心挑战：
细胞膜穿透能力差，难以进入细胞内发挥作用。
易被核酸酶降解，体内稳定性不足。
非特异性分布导致脱靶效应和全身毒性。
而为了应对上述局限，将核酸与其他药物类型进行偶联则是当下主流，涵盖从小分子到大分子，例如亲脂性分子、多肽、小分子药物与抗体等。
其中，抗体+核酸的组合（即，AOC）在研比例最高，但仍不能充分满足上述三大局限，比如靶向摄取与稳定虽强，但内体逃逸却相对极弱。而作为AOC的迭代产品，多肽+核酸的组合（即，POC）则被认为是核酸递送领域更具潜力的模式之一，理论上可系统性改善小核酸药物的三大核心挑战。
2022年以来，POC赛道迎来三大关键转折点：一是PepGen的PGN-EDODM1和Entrada的VX-670先后公布积极Ⅱ期数据，首次在临床上验证了POC技术的成药性；二是礼来、必贝特等后来者以差异化专利频繁入局；三是传统GalNAc递送系统的肝内局限愈发明显，小核酸肝外靶点成为行业趋势。
POC的发展历史：从CPP发现到临床转化的25年
POC之所以逐年火热，原则上可追溯到细胞穿膜肽（CPP）的发现。
20世纪80年代，Green和Frankel分别独立发现HIV-1的Tat蛋白能够穿透细胞膜进入细胞的特性，而后随着研究的深入，Tat蛋白中的一段短肽（氨基酸48-60）被认为是其细胞穿透活性的关键区域，至此，CPP研究的新时代正式开启。
21世纪初，研究人员开始逐渐尝试将CPP与寡核苷酸偶联，以提高寡核苷酸的细胞摄取效率，但由于彼时主要采用非共价结合的方式，在体外实验虽有效，但在体内环境中的稳定性却相对较差，容易解离，极大的限制了其临床应用。
2010年之后，随着化学偶联技术的进步，共价结合的POC逐渐成为主流。研究人员开发出多种特异性的化学连接子，能够在多肽和寡核苷酸之间形成稳定的共价键。同时，靶向性多肽的发现和优化也取得了重大进展，除了传统的CPP外，越来越多的组织特异性和细胞特异性多肽（CTP）被鉴定出来，使得POC能实现更精准的靶向递送。
2020年以后，POC技术进入了快速发展期，多家制药巨头和生物技术公司纷纷布局POC领域，多个POC候选药物进入临床试验阶段，标志着POC技术从实验室研究正式走向临床应用。
POC的模块化设计与核心技术解析
提及POC，多数投资者会将其与熟知的ADC、AOC做对比，而三者的底层逻辑也确实相似，只是构成有所不同。所谓POC，即，多肽模块+连接子模块+寡核苷酸模块的全新偶联方式（下图）。
图片来源：参考来源2
① 多肽模块
在该领域层面，多肽部分好比“导航系统”，能够特异性识别并结合细胞表面受体，介导寡核苷酸的靶向递送和细胞内化，是POC实现靶向递送的关键。
而根据功能不同大致可分为两类，即细胞穿透肽（CPP）与细胞靶向肽（CTP）。
前者是一种短肽，能够横越细胞膜转运有效载荷，通常情况下由不超过30个氨基酸组成，富含丰富的碱性氨基酸，在生理环境下一般带阳离子和/或两性亲性。而其除了细胞膜穿透特性之外，更核心的作用在于可大幅提升有效成份的内体逃逸率，使POC有了与AOC的差异化特性。但同时，由于CPP本身却并无靶向特性，导致用药过程相对容易出现脱靶。
后者是一种区别于CPP的细胞或组织特异性多肽，可介导POC的靶向递送和细胞内化，是POC继CPP之后更新颖的研究方向，靶向性大幅上涨。但同时，由于绝大多数靶向肽在功能上只负责结合细胞、介导胞吞，却几乎没有内体逃逸能力，导致大部分有效载荷在内体-溶酶体通路就已被降解，内体逃逸率相对较低（加大用药剂量却反向增加安全性风险），例如转铁蛋白受体靶向肽、叶酸受体靶向肽与整合素靶向肽等。
好在，当前技术趋势下，新一代POC正在将CPP与CTP融合，众多头部企业也在不断致力于打造靶向+穿透的双功能多肽，兼顾特异性和递送效率。
② 寡核苷酸模块
寡核苷酸部分作为POC的有效载荷部分，主要通过基因调控机制发挥治疗作用，是POC的治疗活性的关键。
目前ASO、siRNA、miRNA与适配体等主流的小核酸药物类型均有所涉及：
反义寡核苷酸（ASO）：通过与靶mRNA互补结合，抑制mRNA的翻译或诱导mRNA的降解。
小干扰RNA（siRNA）：通过RNA干扰机制，特异性降解靶mRNA。
微小RNA（miRNA）：通过调控多个基因的表达，参与多种生理和病理过程。
适配体：能够特异性结合蛋白质、小分子等靶分子，发挥拮抗或激动作用。
而在POC药物构成中，为了提高寡核苷酸的体内稳定性和治疗效果，一般情况下会对核酸有效载荷进行化学修饰，如2'-甲氧基修饰（2'-OMe）、2'-氟修饰（2'-F）、硫代磷酸酯修饰（PS）、锁核酸（LNA）等。
③ 连接子模块
虽说，连接子模块最主要的作用是负责将多肽模块和寡核苷酸模块共价连接在一起，但其重要性同样不可忽视，其设计可直接影响POC的稳定性、药代动力学特性和治疗效果，是多数POC，甚至整个偶联领域后期差异化竞争的关键。
一般情况下，理想的连接子应满足三大条件，一者是在血液循环中保持稳定，避免过早解离，避免脱靶毒性；二者是进入靶细胞后能够快速释放活性寡核苷酸；三者是不会影响多肽和寡核苷酸的生物活性。
目前常用的连接子包括可裂解连接子与不可裂解连接子。
POC与ADC/AOC的核心差异与竞争优势
如前文所讲，POC本质上与ADC/AOC是“一母同胞”，那为何在拥有ADC与AOC技术的前提下，科学家仍不遗余力地研发POC，其诞生究竟是科学进步的必然结果，还是过度创新的典型代表？
数据来源：公开数据整理
其实POC、ADC与AOC三者虽统一采用偶联药物的模块化设计理念，但三者在分子结构、作用机制、药代动力学特性等方面却存在显著差异，而也正是这些差异，才是满足了临床多项迫切需求的根本。
整体而言，POC具备以下五大显著特点：
分子量小：一般情况下POC的分子量通常在5-20kDa之间，远小于ADC和AOC，这使得POC能够更有效地穿透组织屏障，尤其是致密组织和血脑屏障，从而可实现对中枢神经系统疾病和实体瘤的有效治疗。
免疫原性低：作为POC的第二差异化优势，由于多肽免疫安全性原性远低于抗体，导致POC大大降低了免疫相关不良反应的风险。
偶联精确可控：产品均一性好POC的偶联位点和偶联比例可以精确控制，能够得到均一性极好的产品，研发早期对DAR值的容忍度更高。
合成简单：通常情况下POC多为固相化学合成，偶联工艺相对简单、纯化容易，且更适合大规模化学合成，生产成本低。
机制独特：POC的有效载荷为寡核苷酸，能够在基因水平上调控疾病相关基因的表达，可靶向传统小分子药物和抗体药物更难以靶向的“不可成药”靶点。
全球POC研发管线格局与企业布局
随着POC技术在全球领域的热度逐渐攀升，加之技术愈发成熟，全球制药领域与资本市场对该领域的关注度也是水涨船高。
但受限于领域发展时间尚短，目前尚处于早期数据积累阶段，据不完全统计，全球仅少数几款POC管线迈入临床阶段，超90%的管线则仍处于临床前阶段，适应症涵盖肿瘤、罕见病、心血管疾病、神经系统疾病等多个领域。
数据来源：药智数据（不完全统计，点击查看大图）
适应症方面，受限于领域发展阶段较为早期，目前全球POC在研管线的适应症主要集中在肌肉、罕见病领域，占比超80%，其次是神经系统疾病、代谢性疾病与肿瘤，占比则为个位数。
管线阶段方面，PGN-EDODM1、VX-670、ENTR-601-44与VP-001是目前全球仅有四款临床阶段的POC管线，其中，PGN-EDODM1与VX-670已于近两年先后进入临床Ⅱ期，而除上述4款外的其余数十款管线则清一色处于临床前阶段。
结构方面，目前几乎所有临床阶段的POC均是采用CPP+ASO的组合，这主要是由于ASO分子量更小（约6-8kDa），偶联后对多肽活性影响小；且ASO无需进入RISC复合物，内体逃逸后可直接在细胞核或细胞质中发挥作用。但随着内体逃逸技术的进步，目前越来越多临床前阶段POC已出现大量CTP+siRNA的组合模式，基因沉默效率更高、作用时间更长，有望成为下一代POC的主流载荷。
企业方面，现有四款临床阶段POC均来自海外Biotech药企，即PepGen、Entrada与PYC，足见该领域海内外较大差距。
数据来源：数据来源：药智数据（不完全统计，点击查看大图）
PepGen：作为全球POC赛道的标杆企业，PepGen深耕穿膜多肽偶联核酸技术多年，搭建了专属的PEP递送平台，核心依托优化后的CPP多肽模块，大幅提升寡核苷酸的细胞摄取与内体逃逸效率，有效解决了传统ASO药物递送效率低、组织穿透弱的痛点。核心管线PGN-EDODM1针对杜氏肌营养不良症（DMD），是全球进展最快的POC药物之一，目前已推进至临床Ⅱ期，临床数据显示其可显著改善患者肌肉功能，安全性与耐受性优异，验证了CPP-ASO偶联模式在肌肉罕见病领域的核心价值，为后续POC药物研发奠定了临床基础。
图片来源：PepGen
Entrada Therapeutics：企业聚焦神经、肌肉罕见病赛道，自主研发精准多肽递送平台，主打靶向型POC技术，核心管线VX-670、ENTR-601-44分别布局罕见肌肉病与神经系统疾病。其中VX-670已顺利进入临床Ⅱ期，依托特异性多肽靶向肌肉组织，实现核酸药物的精准富集，有效降低全身脱靶毒性，相较于传统小核酸药物，治疗窗口大幅拓宽，是靶向型POC技术的代表性管线。企业凭借成熟的多肽筛选与偶联工艺，成为全球POC临床转化的核心推动者。
图片来源：Entrada Therapeutics
PYC Therapeutics：专注于基因罕见病POC药物研发，聚焦中枢神经系统与肌肉疾病领域，核心管线VP-001为临床I期阶段POC药物，采用优化后的多肽-ASO偶联技术，针对性解决脑部核酸递送难题。公司通过改良多肽氨基酸序列，提升了血脑屏障穿透能力，突破了传统核酸药物难以入脑的行业痛点，为神经系统罕见病的基因治疗提供了全新方案，目前临床前及早期临床数据展现出良好的药效与安全性潜力。
图片来源：PYC Therapeutics
对于MNC而言，其通常情况下对创新前沿领域的态度相对谨慎，但随着POC技术逐渐成熟，其多试图以差异化定位入局。以礼来为例，其一项关于POC的专利中披露了一种具有高度组织选择性的递送平台，创新发掘出针对脂肪组织的“高表达的受体NPR-C”（主要为环肽，含二硫键或硫代缩醛桥），并设计了高亲和力配体，成功构建出区别于当下所有POC的全新管线。
对于国内而言，现有布局企业稀缺，但以必贝特、迦进生物为首的系列Biotech近年来步伐明显加快，且效仿MNC药企，差异化布局其他疾病领域。在必贝特一项基于LRP2受体靶向POC的专利内容中，其也同样披露了其肾脏专属递送平台，发掘出肾脏特异性受体（近曲小管高表达的LRP2），并设计多肽配体，成功打造出肾脏专属内吞与基因沉默的POC。
整体来看，全球众多药企积极利用细胞穿透肽或环肽增强寡核苷酸的胞内转运与内体逃逸效率，在肌肉、心脏以及CNS方向展开探索，部分候选药物在临床中显示出远高于传统寡核苷酸的剪接纠正或基因沉默效果，可以说，偶联策略正在重塑寡核苷酸药物的递送逻辑。
未来，甚至可能在现有POC技术之上，出现多价POC、多载荷POC以及口服POC的开发。
小 结
纵观小核酸药物二十余年发展历程，递送技术始终是制约行业规模化落地的核心瓶颈，而POC技术的出现与逐步成熟，无疑精准补齐了传统小核酸药物与AOC偶联药物的核心短板，成为基因递送领域的突破性创新方向。
就差异性而言，相较于ADC、AOC等成熟偶联技术，POC凭借分子量小、组织穿透性强、免疫原性低、合成成本可控、靶向精准度高、可覆盖不可成药靶点的多重优势，突破了传统药物在实体瘤、中枢神经系统疾病、肾脏疾病及各类罕见病领域的治疗局限，拓展了小核酸药物的临床应用边界。
就行业发展进程而言，POC历经二十余年技术沉淀，从早期低效不稳定的简单偶联，到如今模块化、精准化、可产业化的成熟技术体系，完成了从基础科研到临床转化的关键跨越。当前全球赛道仍处于早期高速发展阶段，临床管线稀缺但验证性极强，一方面PepGen、Entrada与PYC等海外Biotech药企凭借先发优势占据临床核心赛道，而MNC与国内药企则凭借差异化适应症布局与全新的多肽靶点步步紧逼。
然而，作为仍处于快速发展期的前沿技术平台，POC在药物发现、开发及监管全链条仍面临诸多悬而未决的关键问题。例如：
在药物发现层面，一方面多数疾病尚缺乏特异性靶点，另一方面CPP与CTP的局限同样显著，或具备穿透性却特异性不足，或特异性明显却内体逃逸效率低下，后续如何有效发掘多肽靶点，如何设计出兼具高靶向性与高效内体逃逸能力的双功能多肽都是重点工作。
在药物开发（CMC）层面，虽然POC相比ADC/AOC合成工艺更简单，但规模化生产仍面临诸多挑战：偶联反应的精确控制、复杂分子的高纯度纯化工艺放大、产品均一性的工业化保障等关键技术环节尚未形成统一标准；同时，多肽与寡核苷酸的多重化学修饰对分子稳定性、药代动力学特性及生物活性的协同影响规律尚不清晰，增加了候选分子优化的难度与不确定性。
在监管层面，作为全球范围内新兴的药物类型，目前各国监管机构尚未建立针对POC药物的专门审评指南，其免疫原性评价体系、长期安全性监测要求、复杂偶联分子的质量控制标准等均处于探索阶段，这在一定程度上增加了POC药物的临床转化风险与审批周期。
未来，随着技术持续迭代与管线持续丰富，POC一方面有望在神经疾病、肿瘤、代谢性慢病等广阔领域实现规模化应用，另一方面也有可能演变出双靶、双载荷等近期的网红概念，成为生物医药偶联赛道的全新增长极，为精准基因治疗产业注入全新动能。
