近期，来自美国路易斯维尔大学Zhongbin Deng教授和Yi Tan教授团队在 eGastroenterology 发表了题为“Intestinal neutral ceramidase exacerbates MASH pathogenesis”的原创研究，利用小鼠模型系统揭示了“肠道中性神经酰胺酶–菌群–2-羟基马尿酸（2-hydroxyhippuric acid，2-HHA）–芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）–肠上皮岩藻糖基化”轴在MASH发生发展中的关键作用；同期，eGastroenterology 特邀来自美国加州大学圣地亚哥分校Cristina Llorente教授发表社论，对本研究的机制、意义、转化潜力和尚待解决的问题进行了深入阐释。
一、从关注肝脏脂质沉积，转向肠道上皮代谢调控
神经酰胺代谢长期被认为与代谢疾病密切相关，尤其涉及肝脏脂毒性、胰岛素抵抗和炎症反应。中性神经酰胺酶由Asah2 基因编码，主要表达于肝脏和小肠，可将神经酰胺分解为鞘氨醇和脂肪酸。既往研究提示神经酰胺酶参与MASH进展，但肠上皮细胞中的中性神经酰胺酶是否直接影响MASH仍不清楚。
研究团队构建了肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）特异性Asah2 缺失（Asah2ΔIEC）小鼠，并通过西方饮食喂养3个月诱导MASLD、喂养12个月诱导MASH；此外，还采用氢化植物油、蔗糖、棕榈酸和胆固醇饮食（hydrogenated vegetable oil, sucrose, palmitate and cholesterol diet，HSPC diet）加速MASH进展。
结果显示，肠上皮特异性缺失中性神经酰胺酶并未显著改变体重增加或肝脏甘油三酯沉积，但明显减轻了肝脏炎症和纤维化，表现为肝脏/体重比下降、Masson染色显示胶原沉积减少、α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）阳性细胞减少、血清羟脯氨酸降低，同时丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和肝脏纤维化相关基因表达下降。换言之，抑制肠道中性神经酰胺酶主要影响的是“脂肪变性之后的损伤反应”，而非单纯减少肝细胞脂肪堆积。
这一发现提示，MASH中的脂质积累与炎症和纤维化损伤并不一定完全同步。肠道来源的炎症信号、菌群代谢产物和屏障功能改变，可能参与决定脂肪肝是否进一步走向肝炎和纤维化。
二、关键突破：2-HHA连接菌群代谢与AhR信号
研究进一步发现，Asah2ΔIEC小鼠的肠道菌群组成发生显著改变。与野生型小鼠相比，Asah2ΔIEC小鼠富集了潜在保护性菌群，如Ruminococcus、Muribaculum 和Parabacteroides distasonis；而与肥胖等代谢异常相关的潜在致病菌，如Desulfovibrio 和部分Alistipes，则明显减少。为了证明菌群改变具有功能意义，研究团队将Asah2ΔIEC小鼠或野生型小鼠的粪菌移植至无菌小鼠，并给予HSPC饮食诱导MASH。结果显示，接受Asah2ΔIEC来源菌群的小鼠肝脏炎症和纤维化减轻，血清脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和羟脯氨酸水平降低，提示肠道中性神经酰胺酶缺失所塑造的菌群可在小鼠中减缓MASH进展。
随后，研究者通过粪便代谢组学锁定了一个关键代谢物：2-HHA（见图1）。在Asah2ΔIEC小鼠粪便中，2-HHA显著降低。进一步实验显示，2-HHA可抑制肠上皮细胞中 AhR信号，而AhR信号本身能够促进肠上皮岩藻糖基化相关基因，尤其是Fut2 的表达。因此，在MASH状态下，肠道中性神经酰胺酶升高可通过改变菌群和代谢物谱，增加2-HHA水平，进而抑制AhR信号，削弱肠上皮岩藻糖基化，破坏肠屏障，最终推动肝脏炎症和纤维化（见图1）。
这一机制链条把三个过去相对分散的领域连接起来：脂质代谢酶、菌群代谢物和肠上皮糖基化。研究不再仅仅讨论“菌群是否改变”，而是进一步明确了菌群改变如何通过代谢物影响上皮受体信号，并最终改变黏膜屏障和肝脏免疫反应。
图1：肠道中性神经酰胺酶通过“菌群–2-HHA–AhR–岩藻糖基化”轴促进MASH及相关气道炎症进展。在正常饮食状态下，肠上皮维持较高水平的岩藻糖基化，有助于维持肠道菌群稳态和屏障功能。西方饮食诱导肠上皮细胞中Asah2 表达升高，导致肠道菌群失衡并增加微生物相关代谢物2-HHA的产生。升高的2-HHA抑制肠上皮 AhR 信号，进而降低上皮岩藻糖基化水平，破坏肠屏障并促进LPS 经门静脉及循环系统转位。肠源性LPS进一步诱导肝脏和肺部炎症反应，表现为肝脏巨噬细胞活化、MASH进展以及气道炎症加重。
三、岩藻糖基化：不仅是结构修饰，更是屏障功能调控机制
肠上皮岩藻糖基化是肠黏膜表面糖链修饰的重要组成部分，主要由Fut2等岩藻糖基转移酶介导。α1,2-岩藻糖基化糖链不仅是上皮表面的结构成分，也可作为共生菌的黏附位点和营养来源，从而影响菌群定植、代谢互作和黏膜免疫稳态。
本研究中，Asah2ΔIEC小鼠表现出更强的结肠岩藻糖基化、更高的Fut1 和Fut2 表达、更多含糖基的杯状细胞，以及更好的紧密连接和黏液屏障功能。与此同时，血清、肝脏和肺组织中的LPS结合蛋白水平下降，门静脉LPS水平降低，FITC-dextran通透性实验提示肠道渗漏减少。这些结果说明，增强肠上皮岩藻糖基化与肠屏障功能改善相关，可减少肠源性细菌产物经门静脉进入肝脏，从而减轻肝脏巨噬细胞活化、炎症反应和纤维化进程。
为了进一步验证AhR的作用，研究团队构建了IEC特异性AhR 缺失（AhRΔIEC）小鼠。在西方饮食诱导下，AhRΔIEC小鼠出现更严重的肝脏炎症、胶原沉积、羟脯氨酸升高和α-SMA阳性细胞增加，但肝脏甘油三酯并未显著增加。这再次提示，AhR–Fut2–岩藻糖基化通路主要控制的是炎症和纤维化，而非单纯脂肪沉积。
四、社论文章观点：机制突破之外，仍需关注情境依赖性
同期社论文章指出，本研究将肠道上皮从“被动屏障”重新定义为主动调控全身代谢炎症的界面，强调IEC特异性缺失Asah2 可减轻炎症和纤维化，却不显著影响脂肪变，支持MASH发病中“脂肪沉积”与“炎症纤维化损伤”可相对分离的观点。
同时，社论也提示了，2-HHA并非完全由微生物产生的代谢物，而更可能是宿主–菌群共同代谢的产物，例如由菌群产生水杨酸相关前体，再经宿主甘氨酸结合而形成。还特别强调，岩藻糖基化在代谢疾病中的作用具有高度情境依赖性：在部分模型中，增强岩藻糖基化可能保护屏障、减轻炎症；但在特定饮食、菌群和宿主代谢状态下，某些膳食岩藻糖化底物也可能加重肥胖或脂肪性肝炎。因此，岩藻糖基化并非天然“有益”或“有害”，其功能取决于上游调控信号、菌群组成、底物来源、AhR状态以及宿主代谢背景。社论认为，本研究提出了一个更精细的解释框架：肠道中性神经酰胺酶通过菌群和2-HHA调节AhR信号，从而影响岩藻糖基化在MASH中的功能结果。
五、从肠–肝轴延伸到肠–肝–肺轴
本研究并未止步于肝脏。研究发现，肠道中性神经酰胺酶和肠上皮AhR 缺失还会影响肺部炎症反应（见图1）。由于肠屏障破坏可促进LPS等微生物产物进入循环，进而影响远端器官免疫环境，MASH可能并非单纯的肝脏局部疾病，而是伴随系统性炎症重编程的代谢疾病。
社论文章也指出，这一发现支持“肠–肺轴”在代谢疾病中的系统意义，但肺部驻留菌群、局部代谢物和循环炎症因子在肺部炎症中的作用仍有待进一步研究。MASH患者常伴随肥胖、糖尿病、心血管疾病和全身炎症状态，未来如果能够识别存在肠道屏障受损、内毒素暴露或特定菌群代谢物异常的患者，或许有助于更精准地评估MASH的肝外并发症风险。
六、潜在应用：靶向肠道屏障和菌群代谢的新策略
本研究提出了多个可能的干预节点。
第一，肠道中性神经酰胺酶本身可能成为治疗靶点。若能开发具有肠道或肠上皮靶向性的中性神经酰胺酶选择性抑制剂，理论上可减少2-HHA介导的AHR信号抑制，恢复上皮岩藻糖基化和屏障功能。
第二，2-HHA及其相关代谢通路可能成为MASH风险分层或疗效监测的候选标志物。由于2-HHA可能反映宿主–菌群共代谢状态，未来结合粪便代谢组、菌群谱和血清内毒素相关指标，或可建立更敏感的“肠源性炎症”评估体系。
第三，AhR–Fut2–岩藻糖基化通路为营养干预和益生元策略提供了新依据。本研究显示，在AhRΔIEC小鼠中补充岩藻多糖可增强肠道岩藻糖基化，改善肠屏障，降低肝脏炎症和纤维化。虽然这一结果仍限于动物模型，并且岩藻多糖可能通过菌群重塑、提供L-岩藻糖来源或产生其他生物活性代谢物发挥作用，但它提示通过调节肠黏膜糖基化来治疗MASH具有可探索性。
第四，这一通路可能帮助解释为什么不同患者对饮食、益生元、菌群干预或代谢药物的反应差异巨大。若患者的AHR信号、FUT2功能、菌群代谢能力或肠道中性神经酰胺酶表达不同，同一种营养底物或益生元可能产生不同甚至相反的效应。因此，未来MASH治疗可能需要从“统一减脂”走向“代谢表型、菌群表型与屏障功能”的精准干预。
七、结语
本研究提出了一个多层次机制模型：西方饮食诱导小鼠肠道中性神经酰胺酶升高，重塑肠道菌群和代谢物谱，增加2-HHA生成，抑制肠上皮AhR信号，降低Fut2介导的α1,2-岩藻糖基化，破坏肠屏障并促进LPS转位，最终促进肝脏炎症、巨噬细胞重塑和纤维化进展。
其重要意义在于，把MASH从单纯“肝脏脂肪堆积性疾病”拓展为一种与“肠道上皮–菌群代谢–免疫炎症通讯失衡”的系统性疾病。肠道上皮不再只是疾病进程中的旁观者，而是调控代谢性肝病进展的重要关键调控节点之一。
引证本文
1. Wang T, Chen L, Lei C, et al. Intestinal neutral ceramidase exacerbates MASH pathogenesis. eGastroenterology2026;4:e100417. doi:10.1136/egastro-2026-100417
