在自身免疫性疾病药物研发领域，TNF、IL-23、α4β7等经典靶点长期占据临床主流，但真实诊疗场景中始终存在难以突破的治疗瓶颈。现有药物大多仅能针对性阻断单一炎症通路，实现短期炎症控制，却无法干预组织纤维化这一核心病理改变。这也直接导致大量炎症性肠病患者长期用药后出现疗效衰减、病情反复的情况，部分重症患者因肠道狭窄、组织硬化不得不接受手术治疗。庞大的患者基数与未被满足的临床刚需，倒逼行业寻找全新的治疗靶点与干预路径。
近两年来，TL1A靶点凭借独有的炎症、纤维化双通路调控能力，一跃成为全球自免创新赛道的核心焦点，也是资本与药企布局力度最大的新兴靶点。自2023年起，默沙东、罗氏、赛诺菲三大国际药企巨头接连完成百亿级产业交易，集中重仓TL1A管线研发，让该靶点的成药性价值得到行业普遍认可。2026年6月默沙东核心管线Tulisokibart公布III期临床阳性结果，更是标志着TL1A彻底走出理论叙事阶段，正式迈入临床数据落地、产业化加速推进的全新阶段。接下来，我们将结合基础医学研究与全球临床研发真实数据，从靶点核心价值、赛道爆发逻辑、全球竞争格局、行业发展瓶颈及未来迭代方向五大维度，系统性剖析TL1A赛道的真实发展现状与长期成长潜力。
图1. TL1A介导固有免疫与适应性免疫联动，主导自身免疫及炎症疾病的发展
一、TL1A靶点的核心机制与差异化临床价值
TL1A隶属于肿瘤坏死因子超家族，编码基因为TNFSF15，是人体调控免疫应答激活与组织病理重塑的关键核心蛋白。和传统自免靶点的作用逻辑不同，TL1A并不直接启动人体免疫炎症反应，更像是慢性炎症持续进展、病情不断恶化的“病理放大器”。正常生理状态下该靶点活性极低，不会引发异常免疫反应；但当机体出现感染、菌群紊乱或局部炎症激活时，TL1A会大量表达并持续放大病理信号，推动普通炎症向慢性、重症、纤维化方向演变，这也是其区别于所有传统靶点的核心特质。
从作用通路来看，TL1A主要通过TL1A-DR3信号轴发挥病理调控作用。该蛋白包含膜结合型与可溶型两种形态，炎症应激状态下，树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞及成纤维细胞均可大量分泌TL1A，随后结合活化T细胞、固有淋巴细胞、成纤维细胞表面的DR3功能受体，激活NF-κB、MAPK等多条下游信号通路，全面激活Th1、Th2、Th17等多类免疫细胞，形成广谱炎症瀑布反应，这也是传统单通路抗炎药物无法实现全面控炎的核心原因。人体自带DcR3诱骗受体可竞争性结合TL1A，形成内源负反馈调控机制，但这种自我修复能力有限，无法阻断持续性的病理损伤，这也为靶向药物干预提供了精准的治疗窗口。
相较于传统自免药物，TL1A最大的突破在于实现了“抗炎+抗纤维化”的双重治疗潜力，精准补齐了临床多年的治疗短板。过往临床用药仅能抑制单一炎症因子释放，缓解患者急性期症状，却无法阻断成纤维细胞异常增殖与胶原沉积，无法逆转克罗恩病肠狭窄、系统性硬化间质性肺病等难治并发症。而靶向抑制TL1A通路，不仅可以广谱压制多维度炎症反应，控制病情反复，还能直接作用于间质细胞，阻断纤维化进程，甚至有望逆转已形成的早期组织硬化，从根源上改变自身免疫性疾病的病程进展，而非单纯缓解症状。
值得关注的是，TL1A靶点具备鲜明的族群特异性特征，为国内药企本土化研发提供了天然红利。全基因组关联研究证实，TNFSF15是炎症性肠病的核心易感基因，东亚人群的风险等位基因频率与致病效应显著高于欧美人群，意味着国内自免患者的病情进展对TL1A通路的依赖度更高，靶向该靶点的药物能够为东亚患者带来更显著的治疗获益。这一遗传学特征，让TL1A成为适配国内临床需求、具备本土化优势的优质靶点，区别于多数仅适配欧美人群的泛种族创新靶点。
二、TL1A赛道快速崛起的多重核心驱动力
短短两年时间内，TL1A从小众科研靶点快速成长为全球自免赛道的核心风口，并非单一利好因素推动，而是机制创新、临床刚需、资本赋能、精准诊疗体系完善多重因素深度共振的结果，赛道发展具备扎实的科学依据与产业逻辑，并非行业概念炒作。
产业资本的集中重仓，是赛道快速出圈的直接推手。2023年成为TL1A赛道的资本元年，全球头部药企集中完成战略性布局，奠定了赛道的行业地位。默沙东耗资108亿美元收购Prometheus Biosciences，拿下核心管线Tulisokibart的同时，同步吸纳其配套的精准医学诊断技术；罗氏以71亿美元完成收购，锁定Afimkibart在美国、日本两大核心市场的商业化权益；赛诺菲与梯瓦达成深度合作，以5亿美元首付款、最高10亿美元里程碑付款的模式，共同开发Duvakitug管线。后续艾伯维、Earendil Labs等多家药企持续跟进布局，密集的百亿级BD交易，充分印证了全球制药行业对TL1A靶点长期产业化价值的高度认可。
庞大且持续扩容的临床刚需，是赛道持续发展的核心底层逻辑。当前全球炎症性肠病患者数量突破700万，患病率逐年攀升，2023年全球IBD药物市场规模已突破220亿美元，且保持稳定增长态势。但传统治疗方案存在明显短板，近半数患者长期用药后出现疗效衰退、应答消失的问题，两至三成重症患者因不可逆的肠道纤维化、肠狭窄面临手术风险，临床始终缺乏能够兼顾控炎与抗纤维化的治疗方案。TL1A双通路的调控机制，精准匹配了临床“长效控炎、阻断纤维化、降低复发率”的核心需求，填补了行业多年的治疗空白，市场增量空间极为充足。
除此之外，成熟的精准诊疗体系，大幅提升了赛道的商业化可行性，成为区别于其他新兴靶点的核心优势。多数自免创新靶点仅能实现泛人群治疗，疗效稳定性不可控，临床试验失败风险较高。而TL1A赛道依托TNFSF15基因单倍型生物标志物，可提前筛选出对药物高应答的优势患者人群，有效提升临床试验成功率，降低研发不确定性。同时，这种基因分层、精准用药的诊疗模式，也为药物上市后的差异化定价、精准临床推广提供了科学支撑，让赛道从单纯的药物研发升级为“药物+诊断”的一体化创新体系，商业化价值大幅提升。
三、全球研发竞争格局：海外梯队分化，国内差异化突围
经过两年的高速发展，TL1A赛道已形成清晰的全球竞争格局，海外巨头凭借先发技术与资本优势主导单抗赛道，形成明确的梯队分化；国内药企避开低端同质化内卷，依托双特异性抗体实现差异化创新，通过海外授权模式切入全球创新体系，走出了本土化特色的研发路径。
在海外研发布局中，默沙东、赛诺菲、罗氏三大核心管线形成明显的强弱分化格局。默沙东Tulisokibart凭借全球首个溃疡性结肠炎（UC）III期临床阳性结果，稳居赛道龙头地位。该管线II期数据显著优于安慰剂，疗效稳定性突出，且适应症布局极为全面，除核心的溃疡性结肠炎、克罗恩病外，还覆盖类风湿关节炎、银屑病关节炎、间质性肺病等7类自身免疫疾病，叠加专属伴随诊断技术，综合竞争力短期内难以被超越。
图2. 三大抗TL1A抗体关键II期/IIb临床研究数据
赛诺菲与梯瓦合作的Duvakitug凭借优异的IIb期数据展现出同类最优潜力，高剂量组患者的临床缓解率、内镜应答率均达到48%，目前已顺利推进至III期临床，是最有望挑战龙头格局的核心管线。相比之下，罗氏Afimkibart发展滞后，其二期临床试验未达到预设统计学终点，疗效未展现出显著优势，仅安全性数据表现稳定，已逐渐退出赛道第一梯队。在此基础上，艾伯维等企业持续引进第二代创新管线，进一步丰富了海外赛道的创新布局。
图3. 三大抗TL1A抗体UC临床缓解率结果
国内TL1A研发呈现出“单抗跟进内卷、双抗突破出海”的鲜明特征。在单抗领域，三生国健、智翔金泰等本土企业的管线陆续进入临床I期，整体以跟进式研发为主，布局扎堆、技术同质化严重，且进度远落后于国际巨头，难以参与全球高端竞争。但在双特异性抗体领域，国内药企实现了弯道超车，成为赛道差异化创新的核心力量。FutureGen、华深智药、TrueLab等本土企业深耕TL1A双抗技术，研发的TL1A×IL-23、TL1A×α4β7等双抗管线，可同时阻断双重病理通路，有效突破单抗26%-48%的疗效天花板，实现1+1＞2的协同治疗效果。多款优质双抗管线成功授权艾伯维、赛诺菲等国际药企，完成大额License-out交易，充分证明国产TL1A创新成果已具备全球竞争力，成为国内药企布局自免赛道的核心突破口。
图4. 2025年ECCO大会公布Duvakitug二期b期临床研究结果
四、TL1A赛道现存核心瓶颈与行业发展隐患
尽管TL1A赛道热度居高不下，临床与资本预期充足，但整体仍处于临床验证的成长阶段，尚未形成成熟的产业化体系，多重核心瓶颈与不确定性问题，制约着赛道的规模化落地与长期发展，行业需理性看待赛道热度，规避盲目跟风布局。
当前赛道最大的短板是核心治疗价值缺乏充分临床实证，存在预期透支的问题。抗炎联合抗纤维化是TL1A靶点的核心差异化卖点，也是行业资本炒作的核心逻辑，但目前所有抗纤维化疗效仅停留在基础机制研究与动物实验层面，暂无真实临床终点数据能够证实药物可逆转人体肠道、肺部纤维化病变。与此同时，现有临床数据均为跨试验横向对比，缺乏与IL-23抑制剂、JAK抑制剂等主流上市药物的头对头对照研究，TL1A单抗的疗效仅与现有药物持平，未展现出颠覆性优势，其临床替代价值与商业化竞争力仍有待验证。一旦后续纤维化临床数据不及预期，整个赛道的核心价值逻辑将面临重构。
药物剂型缺陷与长期安全性未知，是赛道商业化落地的现实阻碍。目前全球所有TL1A抗体管线均为注射剂型，其中龙头管线Tulisokibart采用静脉注射方式，给药流程繁琐、患者依从性较差，难以适配自身免疫疾病长期维持治疗的临床场景。更关键的是，TL1A作为多通路免疫共刺激调控靶点，广谱抑制免疫通路可能带来潜在的感染、免疫紊乱等安全风险，但现阶段临床试验周期较短，长期用药的安全性数据严重缺失，上市后长期用药风险仍未可知，这也为药物后续临床推广埋下隐患。
除此之外，精准诊疗体系落地困难、国内赛道同质化内卷，是赛道本土化发展的两大核心难题。依托基因标志物的分层诊疗是TL1A赛道的创新亮点，但目前基因检测成本高、可及性低，尚未纳入医保支付范围，且行业缺乏统一的分层诊疗标准，标志物阴性患者的用药方案无明确规范，精准治疗模式难以在真实临床中规模化落地。而国内药企扎堆布局技术门槛较低的TL1A单抗，高端双抗、创新剂型布局不足，形成低端内卷、高端空白的失衡格局，单纯的跟进式研发已无法支撑本土赛道的高质量发展。
五、赛道长期发展趋势与本土药企突围路径
综合当前研发进度与技术格局来看，TL1A赛道已经形成清晰的阶段性发展逻辑，短期由单抗、双抗撑起产业化基本盘，长期则依靠前沿技术迭代突破现有发展瓶颈，赛道成长空间广阔，但竞争逻辑也将持续升级。
未来三至五年是赛道临床数据集中兑现、商业化落地的关键窗口期。国际巨头的III期管线将陆续公布最终临床数据，优质管线有望率先实现上市，逐步替代部分传统自免药物，完成临床价值的初步落地。双特异性抗体凭借多通路协同的疗效优势，将持续突破单抗疗效天花板，成为难治性、重症自免患者的差异化治疗方案。对于国内药企而言，短期内避开单抗同质化竞争，持续依托双抗管线的License-out模式参与全球创新分工，是最稳妥的突围方式，能够借助全球资源实现技术迭代与商业变现。
从长期发展来看，小分子、口服环肽、分子胶、PROTAC降解剂等前沿技术，将重新定义TL1A赛道的终局竞争格局。当前主流的抗体药物存在给药不便、依从性差、疗效封顶等固有短板，而新一代前沿技术可完美弥补这些缺陷：口服剂型能够大幅提升患者用药便捷性，适配长期治疗场景；蛋白降解技术可从根源阻断致病通路，突破现有疗效上限，且耐药风险更低。目前全球该领域布局仍处于空白的临床前阶段，属于高潜力蓝海赛道，也是国内外药企实现技术弯道超车的核心突破口。
六、结语
TL1A靶点的崛起，是全球自免疾病治疗从“单一症状缓解”向“病理进程干预”迭代的重要标志，其独有的炎症纤维化双通路调控机制、东亚人群适配的遗传学优势、充足的临床刚需与巨头资本背书，共同构筑了赛道的核心价值壁垒。随着默沙东III期临床阳性数据落地，赛道彻底告别概念炒作，进入数据驱动的产业化新阶段。
但赛道长期发展仍面临多重不确定性，抗纤维化临床价值待验证、长期安全性未知、精准诊疗体系落地难、国内同质化内卷等问题，都是制约赛道天花板提升的核心因素。未来赛道的终极竞争，不再是简单的管线跟进与数据兑现，而是核心临床价值的实证与技术模式的迭代升级。对于本土创新药企而言，摒弃低端单抗内卷思维，聚焦双抗差异化创新与新一代前沿技术布局，依托东亚人群基因优势深耕本土化临床需求、对接全球创新产业链，才能真正把握TL1A赛道的长期发展红利，在全球自免药物创新竞争中占据一席之地。
参考文献：
[1] Aiba Y, Nakamura M. The role of TL1A and DR3 in autoimmune and inflammatory diseases. Mediators Inflamm. 2013;2013:258164. doi: 10.1155/2013/258164.
[2] Valatas V, Kolios G, Bamias G. TL1A (TNFSF15) and DR3 (TNFRSF25): A Co-stimulatory System of Cytokines With Diverse Functions in Gut Mucosal Immunity. Front Immunol. 2019 Mar 27;10:583. doi: 10.3389/fimmu.2019.00583.
[3] Song J, Sun DL, Li CY, Luo YX, Liu Q, Yao Y, Zhang H, Yang TT, Song M, Bai XL, Zhang XL. TL1A Promotes Fibrogenesis in Colonic Fibroblasts via the TGF-β1/Smad3 Signaling Pathway. Curr Med Sci. 2024 Jun;44(3):519-528. doi: 10.1007/s11596-024-2875-1.
[4] http://www.3s-guojian.com/
[5] https://www.genrixbio.com/#/home
[6] Teva and Sanofi Present New Positive Phase 2b Study Results at ECCO 2025 Reinforcing Best-in-Class Potential of Duvakitug (Anti-TL1A) in Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease，https://ir.tevapharm.com/news-and-events/press-releases/press-release-details/2025/Teva-and-Sanofi-Present-New-Positive-Phase-2b-Study-Results-at-ECCO-2025-ReinforcingBest-in-Class-Potential-of-Duvakitug-Anti-TL1A-in-Ulcerative-Colitis-and-Crohns-Disease/default.aspx
