Nature Medicine | 同样50岁，男女可能并不适合共用一把“衰老尺”：新研究构建了38个性别特异性生物年龄时钟

所谓生物衰老时钟（biological aging clock），核心思想并不复杂。

研究人员利用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、血浆蛋白质组（proteomics）、代谢组（metabolomics）等数据训练人工智能模型，让模型根据一个人的生物学特征预测他的年龄。

假设一个人的实际年龄是60岁，但根据脑MRI特征，模型预测他的“大脑年龄”为66岁，那么两者之间的差值就是生物年龄差（biological age gap, BAG）：

BAG为正，意味着相对于参照人群，这个器官表现出“更老”的特征；BAG为负，则意味着它表现得相对年轻。

重要的是，人体并不存在一个统一的“生物年龄”。

同一个人可能拥有60岁的心脏、55岁的肝脏和67岁的大脑。因此，这项研究没有试图制造一个包打天下的“总年龄”，而是把衰老拆解到不同器官和不同分子层次。

研究涉及MRI、蛋白质组和代谢组3个数据层次，覆盖脑、心脏、肝脏、肾脏、脾脏、胰腺、脂肪组织、免疫、内分泌、呼吸等15个器官系统。研究人员分别使用女性和男性数据训练模型，从而建立各自的健康衰老参照。

男女共用一把“年龄尺”，可能会发生什么？

过去大量生物年龄模型采用性别混合（sex-pooled）的训练方式：把女性和男性放进同一个训练集，建立一条共同的年龄预测曲线。

这样做的优势很明显——样本量更大，模型通常更稳定。

但它隐含了一个假设：相同年龄下，女性和男性的生物特征与年龄之间具有基本一致的对应关系。

这项研究首先挑战的正是这个假设。

研究人员分别建立女性和男性的健康参照轨迹，再计算个体偏离各自参照的程度。为了避免“性别分层只是因为样本量变小，所以模型结果不同”这一解释，他们还专门进行了样本量和年龄分布匹配的比较。

结果显示，性别分层模型在独立测试数据中的平均绝对误差（mean absolute error, MAE）大约为5年，总体预测性能与既往性别混合模型处于相近水平。研究人员比较了16组可以直接对应的器官BAG，多数都表现出显著的女性—男性差异。最终剔除具有明显过拟合迹象的模型后，保留了20个女性特异性BAG和18个男性特异性BAG，共38个衰老时钟用于后续研究。

这里还有一个很有价值的方法学细节。

男性眼部蛋白质组时钟（eye ProtBAG）的MAE大约也是6年，看上去似乎“不差”，但其预测年龄与实际年龄之间的相关系数只有：

也就是说，只看平均误差可能会误判模型表现。

这也是机器学习生物标志物研究中一个经常被忽视的问题：一个模型的MAE看起来不错，并不意味着它真的捕捉到了年龄变化。 MAE、相关系数和决定系数（R²）回答的是不同问题，不能互相替代。

性别差异不仅出现在预测结果里，还进入了遗传结构

如果性别特异性衰老时钟只是模型训练方式不同造成的统计现象，那么它未必具有很强的生物学意义。

因此，研究人员进一步做了全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）。

针对38个性别特异性BAG，他们共发现359个达到校正后显著性水平的“基因组位点—BAG”组合。更值得注意的是，同一种器官衰老表型，在女性和男性中的遗传结构并不完全相同。

研究人员重点比较了三个指标：SNP遗传力（SNP-based heritability, h²）、多基因性（polygenicity, Pi）以及与自然选择有关的参数S。

结果不是简单的“女性遗传力更高”或者“男性遗传力更高”，而是呈现明显的器官依赖性。

例如，肝脏蛋白质衰老、肝脏MRI衰老和代谢组衰老的SNP遗传力在女性中更高；免疫代谢组、皮肤蛋白质组以及脾脏MRI衰老的遗传力则在男性中更高。

多基因性的差异更加直观。

内分泌蛋白质衰老时钟的Pi，在女性中为0.045，男性只有0.004，相差超过10倍；而免疫蛋白质衰老时钟则相反，男性Pi达到0.060，女性为0.016。

Pi可以粗略理解为：有多大比例的基因组变异具有非零效应。因此，这组结果提示，性别影响的可能不只是某几个“关键基因”，而是衰老相关遗传效应在整个基因组中的分布方式。

与此同时，自然选择相关参数S在男女中总体都呈负值，没有表现出同样明显的性别差异。

这反而使结果更值得注意——并不是所有遗传参数都因为性别而不同，而是某些器官、某些遗传维度表现出差异。

睡眠影响衰老，但男女可能并不是通过同一条路径

关联并不等于因果。

因此，研究人员进一步使用双向孟德尔随机化（bidirectional Mendelian randomization, MR），连接38个BAG与来自FinnGen和精神疾病基因组学联盟等资源的525个疾病终点（disease endpoints, DEs）。

当研究人员把疾病遗传易感性作为“暴露”、BAG作为“结局”时，共发现103组显著DE–BAG关系；反过来把BAG作为暴露，则发现63组显著关系。

一个很典型的例子是睡眠障碍（sleep disorder）。

在女性中，睡眠障碍遗传易感性与免疫系统代谢组BAG之间出现了显著关联；而在男性以及男女混合分析中，这一结果均未达到显著水平。研究人员进一步进行了水平多效性（horizontal pleiotropy）、异质性以及leave-one-out等敏感性分析。

更关键的是，当研究人员重新使用样本量匹配的性别混合免疫MetBAG进行分析时，5种MR估计方法全部没有达到P<0.05。

在更大范围内，研究还观察到不同的代谢通路组合。女性较明显的信号集中在消化系统和肝脏MetBAG与心血管代谢结局之间；男性中则更多涉及内分泌和免疫MetBAG，与高胆固醇血症、脂蛋白异常、代谢综合征和冠状动脉相关干预等相联系。

但这里必须强调：孟德尔随机化不是随机对照试验。

它能够加强因果解释，但仍然依赖工具变量有效性、无水平多效性等假设，因此“MR支持因果关系”与“已经证明生物学机制”不是同一回事。

从基因走向蛋白质：同一个“老化的器官”，分子背景可能不同

遗传分析之后，研究人员继续向分子层面追踪。

他们检测了2,923种血浆蛋白质与7种MRI器官衰老时钟之间的关系，并特意没有拿本身就由蛋白质数据建立的ProtBAG参与这一分析，以避免循环分析。

结果再次出现明显的性别差异。

以大脑为例，女性脑MRIBAG出现了一个女性特异性的负相关蛋白——SLITRK1；男性则出现了更广泛的男性特异性蛋白模式，其中包括ADAM22、GDF15和SEZ6L等。

脾脏的差异更加醒目。

男性脾脏MRIBAG与46种蛋白质相关，其中包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）以及多种趋化因子和黏附分子；女性脾脏MRIBAG则主要与4种免疫调节蛋白——FASLG、ITGBL1、MFGE8和NCR1——相关。

而脂肪组织MRI衰老，则呈现出更明显的女性主导型蛋白质关联模式。

这意味着，即使两个人得到相近的“脾脏衰老分数”，其背后的分子网络也未必完全相同。

从临床转化角度看，这一点可能比单纯知道“谁老得快”更重要。因为最终决定生物标志物能否指导干预的，往往不是一个年龄数字，而是这个数字背后的通路究竟是什么。

生物年龄最大的考验：它能不能预告未来？

任何衰老时钟最终都会面临一个关键问题：

研究人员利用UK Biobank（UKBB）最长接近20年的住院记录，对未来疾病发生进行了生存分析。

在女性中，经过较严格的多重检验校正后，5种器官或组学BAG仍然与4类疾病终点显著相关。心脏MRI衰老与未来原发性高血压相关；免疫、消化和代谢相关BAG与高胆固醇血症及2型糖尿病等结局相关，部分风险比（hazard ratio, HR）大约在1.25～1.5之间。

代谢MetBAG与双相情感障碍之间的HR约为3.9，不过这类较大的效应值需要结合事件数、置信区间和外部验证谨慎理解。

男性则呈现出更广泛的多器官模式，包括代谢和内分泌BAG与高血压、高胆固醇血症及糖尿病，大脑MRIBAG与2型糖尿病，心脏ProtBAG与房颤，以及脂肪组织MRIBAG与膝骨关节炎等关系。

全因死亡（all-cause mortality）分析同样存在差异：女性中共有12组BAG—死亡关系达到校正后的统计学显著水平，男性为14组。但论文也明确提示，部分HR<1的“保护性”结果需要谨慎解释。

这些结果仍然不能把生物年龄时钟理解成“疾病诊断器”。

它更接近一种风险表型：描述一个人的器官状态偏离相同性别健康衰老轨迹的程度，并判断这种偏离是否与未来疾病风险有关。

最值得关注的一组数字，来自阿尔茨海默病

研究最后把问题推进到了阿尔茨海默病。

研究人员利用阿尔茨海默病神经影像计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）的数据进行分析。该部分纳入了1,765名受试者的基线脑MRI，以及9,752次纵向随访MRI扫描。

他们分别研究两个阶段：

认知正常（cognitively normal, CN）→轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI），以及MCI→AD。

在CN→MCI阶段，无论男性还是女性，脑MRIBAG都没有达到显著预测效果。

但到了MCI→AD阶段，情况发生了明显变化。

每增加1个标准差（1 s.d.）的“脑年龄超前”：

男性进展为AD的风险比为：

HR = 1.74，95% CI：1.45～2.08

也就是风险约增加74%。

女性则达到：

HR = 2.25，95% CI：1.77～2.86

风险超过两倍。

这个结果非常容易被误读成“女性MCI患者比男性更容易发展为AD”。

但研究本身并不能支持如此简单的表述。

事实上，单纯比较男女MCI→AD的Kaplan–Meier曲线，研究得到的P值为0.90，几乎没有观察到总体转化时间的性别分离。

而且，女性HR为2.25、男性HR为1.74，并不能仅凭两个点估计的大小就证明“女性效应显著高于男性”。要回答这个问题，还需要直接的性别×BAG交互检验。

这个区别看似细微，却决定了我们是在做严谨解释，还是在制造一个过度概括的结论。

在临床试验中，“脑龄偏老”还对应了不同的认知轨迹

研究人员还分析了A4（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s）临床试验。

该研究纳入了1,055名具有基线脑MRI的参与者用于脑MRIBAG分析，并获得最长312周的纵向认知数据，以临床前阿尔茨海默病认知复合评分（Preclinical Alzheimer’s Cognitive Composite, PACC）作为主要认知指标之一。

研究人员按照基线脑MRIBAG，将参与者划分为：

在减速脑衰老组中，到第240周时，女性PACC评分高于男性，性别差异达到统计学显著水平：

P = 0.038

而在加速脑衰老组中，第240周的男女差异没有达到显著水平；与此同时，加速脑衰老组中的女性和男性，与各自基线相比都出现了显著认知下降，均达到P < 0.001。

它提示一个值得继续验证的方向：脑MRI显示出的“年龄超前”，可能不仅与疾病诊断有关，也可能捕捉到随后多年认知变化的信息。

但它还不能直接说明某种药物对哪一性别“效果更好”。生物年龄、性别、认知轨迹和治疗反应之间，需要专门设计的前瞻性研究进一步拆解。

这项研究最重要的地方，不是证明“男女老得不一样”

如果把该研究简单概括为“男性和女性衰老不同”，反而低估了它。

它提出的是一个更基础的方法学问题：

如果某种生物特征本身存在稳定的性别差异，把男女混合建立一个平均参照，确实可能削弱某些性别特异性信号。

但反过来，也不能因此得出“以后所有医学AI都必须男女分开训练”。

该研究对此非常克制。

性别混合模型拥有更大的样本量，可能具有更好的稳定性，也能够捕捉男女共有的衰老机制；性别交互分析（sex-interaction analysis）则可以在保留全部样本的同时直接检验某种关系是否真的因性别而不同。因此，性别分层、性别混合和交互模型不是谁取代谁，而是在回答不同的问题。 

这项研究自身也存在几个重要局限。

遗传分析主要集中于欧洲祖源人群；许多疾病终点缺乏完整的性别分层GWAS，因此部分孟德尔随机化分析实际上使用了性别特异性BAG GWAS与性别混合疾病GWAS进行组合；UKBB缺少足够密集的重复MRI、蛋白质组和代谢组数据，因此研究更多捕捉的是个体之间的差异，而不是同一个人多年衰老速度的变化。

此外，研究把性别作为二元变量处理，并没有完整纳入绝经状态、激素治疗、妊娠史以及社会和性别相关暴露等因素。作者还明确指出，目前年龄预测性能仍然有限，未来需要在独立的大规模队列中验证。

也许以后我们不再问“你几岁”，而是问“你的哪个器官正在加速变老”

这项研究给出的38个衰老时钟，并不是38个可以直接进入体检报告的临床检测项目。

它们目前更像是一组研究工具。

但这项工作改变了生物年龄研究中一个值得长期关注的问题：

过去，人们希望找到一个数字回答——“我的生物年龄是多少？”

现在看来，更有意义的问题可能是：

从359组遗传位点关联，到2,923种血浆蛋白；从UK Biobank近20年的疾病随访，到ADNI的9,752次纵向MRI，再到阿尔茨海默病临床试验中的认知轨迹，这篇研究给出的答案越来越清楚：

未来生物年龄研究真正需要提高的，可能不仅是模型预测年龄的准确度。

更重要的是回答另一件事：
我们计算出来的这个“年龄”，究竟在描述谁，又是相对于谁而言。