大脑葡萄糖代谢减低和过度磷酸化Tau蛋白（p-Tau）病理的结合是已知的预测即将发生的认知衰退的最强临床指标，然而这些因素如何协同驱动痴呆症仍然未知。
2026年4月22日，中国科学院上海有机化学研究所邹呈雨、刘聪及德国慕尼黑大学Jochen Herms共同通讯在Neuron（IF=15.3）在线发表题为Glucose hypometabolism and hyperphosphorylated Tau synergistically drive neuronal necroptosis的研究论文。
该研究首次揭示了葡萄糖代谢降低与p-Tau之间并非简单并存关系，而是能够协同作用，通过调控RIPK1介导的程序性坏死（necroptosis）通路，共同驱动AD发生发展的分子机制。
Tau蛋白病，包括阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP），是以神经元内过度磷酸化Tau蛋白（p-Tau）异常积累为特征的神经退行性疾病。
虽然p-Tau已被公认为神经元丢失的关键决定因素，但其病理通常早在临床症状出现前几十年就已出现。这种漫长的临床前阶段表明，p-Tau积累先于神经退行性变，并提出了一个可能性，即可能需要额外的病理学辅助因子来触发神经元丢失。
最近的研究提出p-Tau与坏死性凋亡之间的联系，驱动AD中的神经元丢失和认知衰退。然而，考虑到p-Tau病理与认知症状出现之间存在较长的潜伏期，在体内协调从p-Tau积累到坏死性凋亡细胞死亡进展的因素尚不清楚。识别这种桥接因子对于理解疾病进展和开发有效的治疗策略至关重要。
机理模式图（图源自Neuron ）
在这里，研究人员证明葡萄糖代谢减低与p-Tau协同，通过坏死性凋亡触发神经元丢失。在低葡萄糖条件下，积累的p-Tau形成一个分子支架，直接招募RIPK1，同时坏死性凋亡检查点A20的伴随性丢失移除了这一死亡通路上的一个关键制动器。这种双重机制从而促使了神经元坏死性凋亡。
通过乙酰左卡尼汀恢复A20表达，或使用源自RIPK1的竞争性肽阻止p-Tau-RIPK1相互作用，可减轻Tau转基因小鼠模型中的神经元坏死性凋亡和脑萎缩。总的来说，该发现揭示了一个先前未被认识的、由p-Tau-RIPK1枢纽启动的代谢驱动的坏死性凋亡信号级联反应，为理解葡萄糖代谢减低如何与p-Tau协同驱动神经退行性变提供了机制性见解。
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心邹呈雨研究员、刘聪研究员与德国慕尼黑大学Jochen Herms教授为论文共同通讯作者。中国科学院生物与化学交叉研究中心博士研究生陈晓诗、李思轩，德国慕尼黑大学Antonia Neubauer博士及上海交通大学博士研究生李想为共同第一作者。袁钧瑛院士、单冰副研究员、刘建平副研究员等对本研究提供了重要指导与支持。
参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00265-5
