传统的CAR-T细胞疗法需要从患者体内抽取T细胞，在实验室进行基因改造（通常使用病毒载体），扩增数周后再回输。这个过程耗时长、成本高（数十万美元），且需要高度专业化的设施。髓系细胞（包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞）是免疫系统的另一大分支，它们能够吞噬肿瘤细胞、呈递抗原并重塑肿瘤微环境。但肿瘤常常会“策反”髓系细胞，使其支持肿瘤生长。如果能将髓系细胞在体内直接改造成抗癌战士，将大大简化治疗流程。
科学家们开发出一种方法，可以将人体自身的免疫细胞转变为抗癌战士——而无需将它们从体内取出，通过使用红细胞递送遗传指令。当前的CAR（嵌合抗原受体）疗法通常需要收集患者的T细胞，在实验室中进行基因改造，然后再回输，整个过程可能耗时数周。新策略旨在绕过这一步骤。
在发表于《Science Translational Medicine》的一项研究中，中国西湖实验室（Westlake Laboratory of Life Sciences and Biomedicine）的研究人员报告称，他们使用工程化的红细胞（即红细胞）来携带信使RNA（mRNA），这些mRNA能够在体内将髓系细胞重编程为靶向肿瘤的细胞。
该研究的主要作者Xiaoqian Nie博士写道：“用嵌合抗原受体（CAR）工程化髓系细胞具有巨大的治疗前景。我们开发了一个红细胞介导的mRNA递送平台，称为mRNA-LNP-Ery，其中装载mRNA的脂质纳米颗粒被共价锚定到红细胞上。”
该方法代表了癌症免疫疗法一个潜在的新方向，避免了在体外提取和工程化细胞的复杂且昂贵的过程。
相反，研究人员使用红细胞作为递送载体，将编码CAR构建体的mRNA直接运输到体内。一旦递送完成，这些遗传指令被髓系细胞摄取，髓系细胞是一类包括巨噬细胞在内的免疫细胞，在肿瘤微环境中发挥核心作用。
在接受mRNA后，髓系细胞开始表达CAR分子——这些工程化受体使免疫细胞能够识别并攻击癌细胞。
与主要通过适应性免疫机制靶向癌症的CAR-T细胞不同，CAR工程化的髓系细胞能够浸润肿瘤并重塑肿瘤微环境，可能克服限制T细胞疗法的障碍。
在临床前动物模型中，体内生成的CAR髓系细胞显示出抗肿瘤活性，表明该方法可以在需要的地方有效地重编程免疫细胞。
该方法绝不能让CAR-T细胞疗法在癌症或其他疾病中过时。今年1月同样发表于《Science Translational Medicine》的一项研究中，纽约市西奈山伊坎医学院的科学家证明，体内产生的CAR T细胞可以靶向并清除肝脏中支持纤维化的细胞。体内产生CAR T细胞来治疗肝纤维化最终可能被证明是一种有效的疗法。与中国的研究一样，西奈山的研究涉及临床前动物模型。
与此同时，Nie及其同事的研究揭示了红细胞作为递送载体的几个优势。它们丰富、生物相容性好、在全身广泛循环，使其成为递送治疗性分子的有吸引力的平台。
新方法还使mRNA能够逃过脾脏中的免疫监视力量——这些力量此前阻碍了体内生成CAR髓系细胞的尝试。CAR髓系细胞疗法正在成为癌症免疫疗法中一个有前景的工具，因为工程化的CAR髓系细胞可以吞噬肿瘤细胞并放大其他抗肿瘤免疫应答。
Nie在研究报告中写道：“这些细胞迁移到肿瘤，消灭癌细胞，并重塑肿瘤微环境，导致效应T细胞和自然杀伤细胞的浸润增加。”
通过将mRNA装载到红细胞中，研究人员创建了一个能够递送遗传指令而不会引发强烈免疫反应或需要病毒载体的系统。
在研究的编辑摘要中，《Science Translational Medicine》副主编Amy E. Baek博士写道，该策略代表了一种潜在有效的癌症治疗新方法，此外还能减少肿瘤进展并招募T细胞和自然杀伤细胞浸润。Baek写道：“这项工作为体内生成基于髓系细胞的CAR效应细胞提供了一种创新方法。”
这些发现指向了细胞疗法的开发和递送方式可能发生的转变。通过在体内直接生成工程化免疫细胞，该方法可以简化生产、降低成本，并扩大目前仅限于专业中心的治疗的可及性。
该策略还打开了增强髓系细胞抗癌效力的大门——髓系细胞越来越被认为是被肿瘤细胞利用的靶点，肿瘤细胞可以将髓系免疫细胞转变为有利于癌症生长和免疫抑制的活动。
尽管这项工作仍处于临床前阶段，但它表明体内重编程免疫细胞可以补充——或在某些情况下取代——传统的“体外”方法。
通过将mRNA递送与红细胞的天然分布系统相结合，该研究引入了一种利用免疫系统对抗癌症的新方法。如果进一步发展，该方法可以将基于CAR的疗法扩展到T细胞之外，并使个性化癌症治疗更接近可规模化、即用型的现实。
Nie总结道：“我们的研究建立了一个可临床转化的基于红细胞的mRNA平台，该平台能够在体内直接进行免疫细胞编程，并推进针对实体瘤的CAR髓系疗法。”
红细胞没有细胞核，不会表达外来蛋白，因此不易被免疫系统攻击。将LNP共价连接到红细胞表面，可以保护mRNA不被降解，同时借助红细胞在脾脏中的自然清除过程（衰老红细胞被脾脏巨噬细胞吞噬），将LNP精确递送到脾脏的红髓区域，那里富含髓系细胞前体和巨噬细胞。这是一种“特洛伊木马”策略。
2026年1月西奈山的研究展示了在体内产生CAR-T细胞治疗肝纤维化。体内CAR-T通常使用病毒载体（如AAV或慢病毒）直接注射到体内，但存在插入突变风险和抗载体免疫反应。而本技术使用mRNA，不整合到基因组，安全性更高，但缺点是表达是瞬时的（mRNA几天内降解）。对于髓系细胞疗法而言，瞬时表达可能已足够，因为髓系细胞本身寿命较短（数天至数周），且主要依靠物理吞噬和炎症调节，不需要像T细胞那样长期克隆扩增。
实体瘤的微环境富含免疫抑制信号，T细胞难以浸润且易耗竭。而巨噬细胞是肿瘤中最丰富的免疫细胞之一，它们天然能够进入肿瘤组织。通过将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从“促癌M2型”重编程为“抗癌M1型”并同时表达CAR，可以实现“就地取材、就地改造”。本研究中，CAR-髓系细胞能够吞噬肿瘤细胞，并招募T细胞和NK细胞，形成协同攻击。
总而言之，这项研究展示了一个极具创新性的“即用型”细胞疗法平台。它融合了红细胞药物递送、mRNA技术和CAR工程化三大前沿领域，有望将个性化的免疫细胞治疗转变为一种更便捷、更经济的“注射式”疗法。正如Nie博士所说，这为实体瘤的CAR髓系疗法开辟了临床转化之路。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Xiaoqian Nie et al, In vivo generation of CAR myeloid cells through erythrocyte-mediated mRNA delivery for cancer immunotherapy, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.ady6730.
Chittampalli N. Yashaswini et al, Anti-FAP CAR T cells produced in vivo reduce fibrosis and restore liver homeostasis in metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx0368.
