骨转移仍然是雌激素受体阳性乳腺癌发病的主要原因，而RANKL抑制剂耐药已成为一个关键的临床挑战。尽管使用地诺单抗治疗，仍有近40%的患者出现进行性骨骼病变，这凸显了鉴定耐药机制和替代治疗策略的迫切需求。
乳腺癌（BC）仍然是全球女性中最常被诊断的恶性肿瘤和癌症相关死亡的主要原因。雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌表现出明显的骨转移倾向，约65%-70%的ER+转移患者出现骨骼受累。
这些转移灶通常表现为多灶性病变，约30%的病例为单纯骨转移，而其他病例则同时存在内脏转移，这种临床情况显著增加了治疗管理的复杂性。骨转移的发生时间差异很大，从初次诊断后数年至数十年不等，这突显了即使在成功的初始治疗后仍存在持续的长期风险。
骨转移主要通过骨骼相关事件（如病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症）严重损害患者的生活质量和生存。这些并发症源于破骨细胞活化失调，破坏正常的骨重塑，并建立一个肿瘤生长和骨破坏的自我延续循环。
目前的临床指南建议早期和持续使用骨调节剂，特别是地诺单抗等RANKL抑制剂，通过降低破骨细胞活性来减轻骨骼相关事件。然而，近40%接受RANKL抑制剂治疗的患者表现出较差的治疗反应，在治疗的第一年内继续经历骨骼相关事件。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
在该研究中，研究人员鉴定出一个CRKL/circCCDC50/NFATc1信号轴，该轴在不依赖RANKL的情况下驱动破骨细胞活化和骨转移进展。该研究证明ER+乳腺癌细胞上调CRKL以促进EIF4A3介导的circCCDC50生物发生，circCCDC50被选择性地包装进入大囊泡并运输至骨髓来源的巨噬细胞。
在这些受体细胞中，circCCDC50将CARM1招募至NFATc1启动子区域，表观遗传增强NFATc1驱动的破骨细胞生成。重要的是，使用TP-064药理学抑制CARM1可有效破坏这一级联反应并抑制骨转移进展。
这些发现阐明了骨转移中RANKL抑制剂耐药的潜在机制，同时鉴定出一个可药用的信号轴，可能改变具有侵袭性骨骼受累的ER+乳腺癌患者的临床管理。
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/199285
