MASH的上一级疾病谱，是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）。
这篇综述给出的数字相当醒目：
|
38% MASLD影响全球大约38%的成年人 |
更值得警惕的是，一般人群中大约5%已经存在具有临床意义的肝纤维化，而且其中相当一部分尚未被诊断。
儿童同样不能忽略。MASLD在普通儿童和青少年中的患病率估计约为5%～10%；在肥胖儿童中，这一比例可达到34%。
但38%的人显然不可能全部接受MASH药物治疗。
MASLD实际上是一条连续的疾病谱：从单纯脂肪沉积，到MASH，再到不同程度纤维化、肝硬化乃至HCC。
目前药物治疗最重要的目标人群，是所谓的高风险MASH（at-risk MASH）——通常指已经存在MASH，同时纤维化达到F2～F3阶段的患者。
这一区分非常重要。
因为临床治疗的目标并不是单纯让影像学上的“脂肪肝”消失，而是阻止患者继续向肝硬化、肝功能失代偿和肝相关死亡发展。
|
所以，评价一个药物是否有效，也不能只看“肝脂肪下降了多少”。更重要的问题是：炎症消退了吗？纤维化逆转了吗？最终能不能减少肝硬化和死亡？ |
MASH药物研发曾经历很长时间的挫折。
直到2024-2025年，治疗格局才发生明显变化。
第一个重要突破来自甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor-β，THRβ）激动剂 resmetirom。
resmetirom选择性作用于肝脏THRβ。与普通甲状腺激素不同，它希望尽量避开THRα激活带来的心脏等全身副作用，同时重新调节肝脏脂质代谢。
在Ⅲ期MAESTRO-NASH研究中，作者汇总的数据显示：与安慰剂相比，resmetirom治疗52周后，MASH消退率提高约20个百分点，纤维化改善率提高约12个百分点。
这促成了其在美国获得加速批准。
随后，更受公众熟悉的药物进入MASH领域——司美格鲁肽（semaglutide）。
司美格鲁肽原本因糖尿病和减重治疗而广为人知，但Ⅲ期ESSENCE研究表明，它在MASH患者中同样产生了组织学改善。
|
ESSENCE研究 · 72周 司美格鲁肽组有62.9%的患者实现“MASH消退且纤维化不恶化”，安慰剂组为34.3%。 同时，36.8%的患者实现“纤维化改善且脂肪性肝炎不恶化”，安慰剂组为22.4%。 |
换算成安慰剂校正后的差值，大约分别是29个百分点和14个百分点。
这组数据帮助司美格鲁肽在2025年获得美国FDA针对非肝硬化MASH的加速批准。
但这里有一个容易被忽略的问题。
|
“获得批准”并不等于MASH已经被解决。 |
目前这些批准很大程度上仍建立在组织学替代终点上。药物能否长期减少肝硬化、肝功能失代偿和死亡，还需要持续随访验证。
新药不断出现，很容易让人产生一种错觉：生活方式干预是不是已经退居二线？
恰恰相反。
这篇Nature综述把生活方式干预放在了非常重要的位置。
一项纳入293名MASH患者、随访52周的研究显示，体重下降程度是预测治疗成功最强的指标之一。
而且存在明显的“剂量—效应”关系：
|
体重下降5%～7%：通常已经可以改善肝脂肪沉积。 体重下降达到7%以上：更有可能实现MASH消退。 体重下降达到10%以上：才更有机会看到肝纤维化逆转。 |
这组数字值得仔细体会。
因为它说明“减重有效”并不是一句笼统建议。不同减重幅度，可能对应不同层级的组织学获益。
间歇性禁食（intermittent fasting）同样受到关注。
在欧洲一项12周随机对照研究中，5∶2间歇性禁食不仅降低了体重和BMI，还改善了胰岛素抵抗、HbA1c、肝脂肪体积以及肝脏硬度。
中国的一项随机研究进一步发现，与持续热量限制相比，5∶2方案在肝脂肪沉积、纤维化指标和肝脏硬度方面改善更明显，而两组体重和BMI都下降。
|
这提出了一个有意思的问题：生活方式干预对肝脏的作用，是否完全依赖减重？ |
现有证据提示，答案可能并不如此简单。
代谢重编程、脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）、肝脏新生脂肪生成（de novo lipogenesis，DNL）、炎症以及肠—肝轴，都可能参与其中。
因此，未来“生活方式治疗”的研究重点，可能不再只是告诉患者“少吃多动”，而是寻找什么方式、什么强度、什么时间结构，以及与药物怎样组合，能够产生最大的生物学效应。
代谢和减重手术（metabolic and bariatric surgery，MBS）提供了一个更极端、也更有说服力的观察窗口。
BRAVES随机对照研究纳入288名肥胖合并MASH的成年人。
术后1年，接受减重手术的患者中有56%～57%实现MASH消退且纤维化不恶化；生活方式调整加最佳药物治疗组只有16%。
纤维化改善率分别约为37%～39%和23%。
更重要的是，长期数据开始回答“组织学改善能否转化为临床获益”。
SPLENDOR队列纳入1158名经活检证实的MASH患者，中位随访7年。接受减重手术的患者，主要不良肝脏事件发生率为2.3%，非手术组为9.6%；心血管事件分别为8.5%和15.7%。
|
这使MASH治疗出现了一个值得思考的视角：治疗肝脏，有时最有效的方法未必首先从肝脏本身入手。 |
如果疾病驱动力来自肥胖、胰岛素抵抗和全身代谢异常，那么改变整个代谢环境，可能比单独抑制某一个肝脏炎症通路产生更大的效果。
当然，手术并不是适合所有人的答案。研究同样显示，即使明显减重，部分晚期患者的纤维化仍然长期存在。
这说明，当纤维化发展到一定程度后，病理过程可能已经具备一定的“独立性”。
司美格鲁肽之后，肠促胰素（incretin）类药物的研发正在迅速走向多受体激动。
例如GLP-1/GIP双受体激动剂 tirzepatide。
Ⅱ期SYNERGY-NASH研究中，最高剂量对应的安慰剂校正MASH消退率达到约53个百分点，纤维化改善差值约21个百分点。
GLP-1/胰高血糖素受体（glucagon receptor，GCGR）双重激动剂 survodutide，安慰剂校正的MASH消退率约为34个百分点，纤维化改善约15个百分点。
但看到这些数字时，需要保持克制。
|
不同药物的研究人群、剂量、终点定义、随访时间和安慰剂反应率并不一致。53%不能简单理解成“一定比29%更强”。 |
另一个越来越受关注的方向是成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）类似物。
这一类药物之所以受到重视，在于FGF21并非只影响一个环节。它既能够调节能量代谢、糖代谢和脂质处理，也可能减轻肝细胞应激、炎症和肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）驱动的纤维化。
例如efruxifermin在Ⅱ期研究中显示出较强的MASH改善信号；在代偿期MASH肝硬化患者中，96周时约21%～29%达到至少一级纤维化改善且MASH不恶化，而安慰剂组约为11%。
这类结果非常重要，因为对于MASH而言，“抗纤维化”可能比单纯“去脂肪”困难得多。
MASH药物史最值得讨论的部分，也许不是成功，而是失败。
FXR激动剂obeticholic acid曾经进入Ⅲ期研究，表现出一定抗纤维化作用，但最终因为疗效有限与安全性之间的权衡并不理想，MASH适应证开发停止。
CCR2/CCR5抑制剂cenicriviroc试图阻止炎症单核细胞向肝脏募集，但Ⅲ期研究没有证明纤维化改善。
ASK1抑制剂selonsertib、LOXL2抗体simtuzumab、caspase抑制剂emricasan等也先后未能取得预期结果。
这些失败透露出MASH药物研发的核心困难：
|
MASH并不是一条单线通路。 |
代谢过载可以引起脂毒性、线粒体功能障碍、内质网应激、氧化应激和细胞死亡；随后免疫炎症、肝星状细胞活化和细胞外基质沉积相互影响。
当疾病已经运行多年，仅仅截断其中一个下游节点，未必足以逆转整个系统。
这也解释了为什么未来治疗越来越强调分层治疗（stratified therapy）和联合治疗（combination therapy）。
这篇综述中最值得关注的部分之一，其实不是药物，而是疾病分型。
近年来的数据驱动聚类、遗传学和多组学研究提示，MASLD至少可以表现出两类不同倾向。
一类以全身代谢异常为突出特征，胰岛素抵抗明显，糖尿病和心血管风险较高；
另一类则表现出更明显的肝脏特异性损伤和快速纤维化进展，但心血管风险未必同样突出。
两名都有MASH、纤维化程度也相近的患者，背后的驱动机制可能完全不同。
遗传学进一步放大了这种差异。
PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、GCKR和HSD17B13等基因已经被反复发现与MASLD风险及疾病进展相关。
|
一个由PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7以及HSD17B13变异组成的多基因风险评分（polygenic risk score，PRS），在相关研究中最高可以识别出： 晚期纤维化风险增加约12倍 HCC风险增加约9倍 |
而且这种关联独立于年龄、性别、BMI和2型糖尿病。
更进一步，药物已经开始直接“追着基因走”。
针对高风险 PNPLA3 I148M 的肝靶向反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）治疗，在早期临床研究中可使肝脏PNPLA3表达下降约89%，同时伴随肝脂肪和炎症指标下降。
它距离证明长期临床获益还有明显距离，但概念已经发生变化：
|
未来某些MASH患者接受某种药物，可能不只是因为“他有MASH”，而是因为他的MASH由某一种分子机制驱动。 |
精准治疗还有一个现实前提——必须先精准识别患者。
目前肝活检仍然是判断MASH活动度和纤维化阶段的重要标准，但它存在侵入性、取样误差以及不同病理医师之间判断差异等问题。
因此，无创检测（non-invasive test，NIT）的重要性迅速上升。
包括纤维化-4指数（fibrosis-4 index，FIB-4）、增强型肝纤维化检测（enhanced liver fibrosis，ELF）以及瞬时弹性成像等。
现有无创指标普遍有一个特点：排除高风险患者的能力较好，但单独确认高风险患者的能力相对有限。
所以临床策略正在从“寻找一个完美指标”，转向串联检测。
例如先用FIB-4进行初筛，再对中高风险人群进行瞬时弹性成像或ELF检测。
未来还有可能把基因组、转录组、蛋白组、代谢组和临床变量进一步整合。
因为当治疗费用越来越高、药物机制越来越细分时，“谁应该治疗”可能会和“用什么治疗”一样重要。
回看整个MASH研发领域，会发现一条越来越清晰的逻辑。
生活方式干预主要从上游降低代谢负荷；
GLP-1及多受体激动剂同时改善体重、糖代谢和心血管风险；
resmetirom更偏向直接重塑肝细胞代谢；
FGF21类似物试图同时影响代谢和纤维化；
而遗传靶向药物，则开始尝试针对特定基因驱动人群。
这些治疗很可能不会形成简单的“谁淘汰谁”。
更可能出现的场景是：不同机制的患者进入不同治疗路径，而部分患者需要多个层级的联合干预。
一个肥胖、糖尿病、心血管风险很高的MASH患者，与一个BMI并不高、却携带高风险PNPLA3变异并快速发生肝纤维化的患者，未来是否还应该接受几乎完全相同的治疗？
答案正在变得越来越值得讨论。
目前仍有几个重要事实不能忽略：很多新药仍处于Ⅱ期或Ⅲ期；部分漂亮数字只是组织学替代终点；不同试验之间不能直接比较；长期安全性和肝相关临床结局仍有待确认。按照这篇Nature综述所总结的治疗格局，肝硬化期MASH目前仍缺乏已经获批的特异性药物治疗。
因此，MASH治疗领域正在经历的，或许不只是“从无药到有药”。
更深层的变化是：
|
我们正在从“治疗一种叫MASH的疾病”，逐渐走向“识别每一类MASH背后的驱动机制，再选择最合适的治疗组合”。 |
而这，可能才是未来几年这个领域最值得关注的变化。
参考文献
