会预测蛋白质，不等于会预测细胞
蛋白质结构预测之所以适合当前的大模型，一个重要原因是输入具有相对清晰的线性表示：氨基酸序列可以像语言一样被编码为一串token。与此同时，几十年的结构生物学积累又提供了规模可观、质量较高的训练数据。
细胞却不是一条“句子”。
一个细胞的状态，取决于转录调控、信号转导、表观遗传（epigenetics）、代谢、蛋白复合体以及细胞间通信等多层网络，而且这些关系高度依赖细胞类型和环境。
更棘手的是，疾病表型往往根本不是单个细胞的属性。
肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中，肿瘤细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、T细胞和中性粒细胞可以共同塑造治疗反应；神经退行性疾病同样涉及神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和免疫系统之间的相互作用。
这种预测能力的缺口，最终会落到临床开发效率上。
文章引用的数据指出，2006-2022年间，临床试验最终走到药物获批的比例为14.6%；另一来源统计2014-2023年则为6.7%。作者特别提醒，这两个数字来自不同来源和时间窗口，因此不能简单用于比较趋势。
|
但它们至少共同指向一个问题：我们对于“一个干预进入复杂人体之后会发生什么”的预测能力，依然十分有限。 |
参数再多，也绕不开组合空间爆炸
为什么细胞这么难建模？
文章给出了一个很有冲击力的数量级。
一个功能性的60S核糖体亚基，需要多达47种蛋白协调组装。它的功能无法通过研究任意一个蛋白，甚至任意一对蛋白之间的相互作用来完整还原。
类似的高阶相互作用（higher-order interaction），在转录调控、染色质组织和信号网络中并不少见。
如果把基因调控基序、蛋白异构体等可能元素按最多47个一组进行组合，作者估算潜在组合空间约为 3.48×10150。
作为对照，可观测宇宙中的原子数通常估计约为 1080 量级。
即使进行极端简化，只考虑约2万个基因之间两两的蛋白-蛋白和蛋白-DNA关系，需要处理的相互作用也会超过 10亿。
|
这意味着，细胞生物学并不是一个“继续增加数据就能暴 力穷举”的问题。 |
当前以Transformer为代表的架构擅长从海量样本中学习统计依赖。但是，当搜索空间以组合方式迅速增长，而可用数据的增长速度远慢于状态空间时，单纯依赖端到端学习就会碰到边界。
模型参数可以继续增加，但可以真实观测和验证的生物学样本并不会同步指数增长。
生物学AI可能需要“带着地图学习”
这也是文章最值得讨论的观点之一：在细胞层面，生成式AI或许需要显式引入 生物学先验（biological priors）。
所谓先验，并不是把教科书知识机械地写成规则，而是利用已经相对可靠的分子相互作用网络、转录调控网络、细胞间通信网络，以及物理和机制约束，缩小模型需要搜索的空间。
作者提出，可以把这些关系表示为概率图（probabilistic graph），再通过图上的扩散核（diffusion kernel）限制注意力流向，让模型优先关注那些更可能存在生物学联系的节点。
这个主张与AI领域著名的“苦涩教训”（The Bitter Lesson）形成了有意思的对比。后者强调，随着数据和算力扩大，通用计算方法往往最终胜过依赖人工领域知识的方法。
但作者认为，细胞生物学有两个特殊条件。
第一，是数据量根本不在同一个数量级。
自然语言模型可以从万亿级token中学习，而作者估算，目前最大的生物数据资源大约只有 1010-1011 量级的测量token。即使是计划覆盖30万-50万人、每人采集104-105项测量的Human Immunome Project（HIP），以及达到十亿单细胞规模的数据资源，作者仍认为与语言模型训练数据存在大约三个数量级的差距。
第二，很多生物学先验并不是“人的经验偏好”。
蛋白质是否能够结合、分子处于什么空间位置、化学键如何形成，都受到热力学、电荷、结构约束和分子机制的限制。把这些知识加入模型，本质上是在排除不符合物理现实的假设空间。
文章还引用基准研究指出，scGPT、Geneformer等单细胞基础模型在未见过的细胞类型、扰动条件或组织环境中，并不能稳定击败简单的线性基线。
更值得注意的是，另一项免疫相关疾病预测研究显示，复杂非线性模型相对于简单线性模型的优势，要到样本量超过 100万人 时才明显出现。
这组结果提出了一个并不舒服的问题：
|
当数据不足时，模型更复杂，是否一定意味着生物学预测能力更强？ |
答案至少目前还不是肯定的。
15道考题：从分子“连线”，一路考到临床结局
作者没有把讨论停留在“AI很难”这一步，而是借鉴希尔伯特问题（Hilbert’s problems）的思路，提出15项可以推动整个领域前进的挑战。
第一层关注分子相互作用，包括调控与信号相互作用（regulatory and signaling interactions）、表观遗传相互作用（epigenetic interactions）和细胞—细胞相互作用（cell-cell interactions）。
核心问题是：模型能不能从“谁和谁可能相互作用”，进一步走向“在什么细胞、什么状态、什么时间，它们发生什么作用”。
第二层进入分子功能，包括合成机制（synthetic mechanisms）、基因组到生化功能（genome to biochemical function）以及药物作用机制（mechanism of action, MoA）。
例如，一个变异究竟会造成蛋白功能丧失、功能增强、新生功能，还是几乎没有影响？一个小分子的疗效和毒性，到底由主靶点、脱靶效应还是间接网络效应共同决定？
第三层开始触碰细胞和系统能做什么：基因组到表型（genome to phenotype）、细胞状态重编程（cell state reprogramming）、合成生物回路设计（synthetic circuit design）以及系统级机制（systems-level mechanisms）。
这一步的目标已经不只是解释已有数据，而是预测哪一种遗传或药理扰动，能够把细胞从一种状态推向另一种状态。
比如，能否预测怎样让耗竭的CD8+ T细胞重新获得有效功能？能否找到让免疫抑制性细胞改变状态的遗传靶点？能否设计能够同时识别多个信号、执行AND/NOT等逻辑判断的工程化细胞回路？
第四层则直接面向临床转化：复杂生物标志物（complex biomarker）、药物毒性、药物疗效、个体整体反应（organismal responses）以及临床试验结局（clinical trial outcomes）。
从这里可以看到，作者对“虚拟细胞”的理解，并不是做一个会生成单细胞RNA表达谱的模型。
一个足够有用的虚拟细胞，最终必须开始回答干预问题：
|
如果敲掉这个基因、加入这组细胞因子、换一种药物，细胞乃至整个系统接下来会怎样变化？ |
别再用容易的题，证明模型“很聪明”
文章对现有评测体系的批评相当直接。
单细胞模型经常使用“根据基因表达区分CD4+和CD8+ T细胞”作为基准。作者认为，这类任务当然可以帮助比较算法架构和训练策略，但生物学意义有限。
原因很简单：实验上已经有成熟的表面标志物可以完成这类分类，而且任务特异的线性模型往往已经能够取得相当不错的效果。
更重要的是，统计指标提高，并不必然等于实验价值提高。
文章提出，在精确率-召回率（precision-recall）曲线中，对实验设计有实际价值的往往只是低假阳性区域，例如假发现率（false discovery rate, FDR）≤5%的部分。
如果一个模型让整体AUC提高了，但提升主要发生在大量预测结果无法进入实验验证的高FDR区域，那么这个“更好的AUC”，对研究人员下一步应该做哪个实验可能帮助不大。
因此，作者提出两级评测框架。
Tier 1用于方法开发，可以继续使用回顾性数据快速比较算法；Tier 2则必须面向生物学发现，并尽可能采用 前瞻性（prospective）或至少盲法（blinded）验证。
这个标准其实很朴素：
|
预测必须在答案揭晓之前做出，随后再用实验或者临床结局检验它。 |
模型不是因为更会复现已知数据而过关，而是因为它能够在未知数据上做出可行动、可验证的判断。
“过关线”必须写成数字，而不是漂亮的图
文章进一步为很多挑战提出了相当具体的门槛。
例如，细胞-细胞相互作用预测被建议在至少 3种组织环境 中，结合共培养扰动和空间共定位验证，达到 AUROC≥0.85。
变异功能预测在深度突变扫描基准上，相关系数目标可以设为 r≥0.80。
复杂生物标志物在盲法前瞻队列中的临床AUC目标为 ≥0.90，同时要求标志物面板控制在 20个特征以内，并在至少 2个不同人口学背景的独立队列 中验证。
药物毒性的标准更加直接：对于3级及以上严重不良事件，建议在 90%特异度 下达到至少 80%的敏感度。
疫苗反应预测则要求在接种前封存预测，随后在 28—70天 评估抗体和T细胞反应；区分高、低应答者的AUC应超过 0.80，预测值与实测抗体滴度及T细胞反应之间的Pearson相关系数应超过 0.70。
到了临床试验结局这一最高层级挑战，作者提出，在前瞻性Ⅱ/Ⅲ期试验中，应答者与非应答者预测的AUC需要达到 ≥0.80，同时还要验证敏感和耐药背后的机制。
这些数字未必会成为未来统一的行业标准，但它们释放了一个重要信号：
|
细胞AI不能只比较“谁的loss更低”，而应该预先定义，什么水平的准确度足以改变实验决策或临床决策。 |
最稀缺的资源，可能不是GPU，而是“带结局的数据”
模型架构之外，这篇文章反复强调的最大瓶颈其实是数据。
我们拥有越来越大的基线图谱，却严重缺少问题导向的扰动数据。
知道一个CD4+ T细胞在稳态时表达什么，并不等于知道它遇到特定细胞因子组合之后会发生什么；拥有数百万个细胞，也不等于拥有足够多的“干预—响应—结局”样本。
临床数据的缺口更加明显。
大量临床试验公开的信息只有总体成功率、应答者比例或者最终结局，而模型更需要的是患者在治疗前、治疗中和治疗后的分子层数据，并且这些数据能够与疗效和毒性逐一对应。
作者因此提出一个公共-私营合作联盟（public-private consortium）的设想：希望在 5年内积累至少500项临床试验，获得与临床结局匹配的基线和治疗中分子数据，并通过独立“诚实经纪人”（honest broker）机制开展盲法评测。
更值得注意的是，作者把人群多样性视为建模前提，而不仅仅是伦理附加项。
年龄、性别、遗传背景、既往暴露、微生物组和地域环境都会改变一个人的免疫“设定点”（immune setpoint）。如果训练数据主要来自狭窄人群，模型在其他群体中失效可能是结构性的，而不只是偶然产生的一点偏差。
所以，数据量并不是唯一问题。
|
什么人群的数据、什么状态的数据、是否包含扰动、是否包含纵向变化、有没有临床结局，这些问题可能比简单地增加细胞数量更重要。 |
最后一个问题：我们到底想让AI证明什么？
这15项挑战最有价值的地方，或许并不在于未来是否会被逐条“解题”，而是它改变了问题的方向。
过去，很多工作问的是：
这个模型能不能比上一个模型再提高几个百分点？
而这篇文章更想问：
它能不能预测一个尚未做过的实验？
能不能告诉我们，哪一种扰动会把耗竭的CD8+ T细胞推回具有有效功能的状态？
能不能在临床试验开始之前识别严重毒性？
能不能在患者入组时预测谁会应答，而且解释为什么应答？
如果这些问题的答案仍然是否定的，那么再漂亮的嵌入空间、再高的回顾性AUC，都需要谨慎解释为模型已经“理解了细胞”。
生成式AI进入细胞生物学之后，竞争的核心也许不只是模型有多大，而是谁能够提出更重要的问题，生成更有因果信息的数据，并在答案未知时接受验证。
从这个角度看，所谓“虚拟细胞”的终点，并不是在屏幕上生成一个看起来像细胞的数据对象。
|
它更重要的目标，是把实验失败从事后的解释，逐渐变成事前可以预测的问题。 |
这一步，比生成一个细胞表达谱难得多。
也有价值得多。
参考文献
